Un gene, una malattia

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Rita Corsini
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1 Un gene, una malattia

2 Malattia come errore congenito

5 Le Glicogenosi Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e muscolo!) Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale: mantengono bassa osmolarità nel citosol Amiloso Polimero lineare di glucoso α (1 4) Amilopectina Polimero ramificato di glucoso α (1 4) e α (1 6) Cellulosa Polimero lineare di glucoso β (1 4) Glicogeno Polimero ramificato di glucoso: + ramif. dell amilopectina (1 ramif. ogni 8-12 residui) α (1 4) e α (1 6)

7 Fegato: glicogeno tot. ~600 kcal Densità > muscolo Glicogeno molto idratato: 1g lega 2 g d acqua! Trigliceridi tot. ~ kcal (anidri!) Gli enzimi che sintetizzano e demoliscono il glicogeno sono associati ai granuli Muscolo: glicogeno tot. ~1200 kcal

8 Glicogeno-lisi Avviene a partire dalle estremità non riducenti. Glicogenon + Pi Glicogenon-1 + glucoso 1-P glicogeno fosforilasi (fosforil-transferasi) tanto! G1P G6P poco! Pi/G1P 100 fosfoglucomutasi G6P entra nel reticolo endoplasmatico (traslocasi) e viene defosforilato (solo nel fegato!) G6P + H2O glucoso + Pi glucoso 6-fosfato fosfatasi (inducibile) Glucoso rientra nel citosol attraverso trasportatore ad alta capacità ed esce nel sangue. La glicogeno fosforilasi agisce fino a 4 residui da una ramificazione. Poi interviene enzima de-ramificante: bifunzionale

9 Glicogeno-sintesi Glicogenon + UDP-glucoso Glicogenon+1 + UDP glicogeno sintasi (glucosil transferasi) Glucosio-1-P + UTP UDP-glucoso + PPi UDP-glucoso pirofosforilasi reazione resa irreversibile dall idrolisi del PPi a 2Pi Enzima ramificante Trasferisce ultimi 7 residui da una catena su un altra catena, in posizione α (1 6), a distanza di almeno 4 residui da un altra ramificazione È una transferasi Aumenta i punti di attacco sulla molecola del glicogeno per enzimi che lo sintetizzano e demoliscono velocità turnover glicogeno Glicogenina Proteina di 37 kda, funziona da primer x la sintesi del glicogeno (-OH di Tyr) Catalizza autoglicosilazione di 8 residui (da UDP-G), poi subentra la glicogeno sintasi

11 Regolazione del ciclo del glicogeno (sintesi-demolizione) Glicogeno fosforilasi Allosterica Covalente Glicogeno sintasi Allosterica Covalente Muscolo AMP ADRENALINA G6P ADRENALINA Fegato GLUCOSO GLUCAGONE INSULINA G6P GLUCAGONE INSULINA Solo nel fegato la [glucoso] intracellulare rispecchia la [glucoso] sangue perché il fegato ha un trasportatore del glucoso ad alta capacità e insulinoindipendente (Glut-2)

13 Le glicogenosi malattie congenite causate da difetti del metabolismo del glicogeno 8 forme (epatiche e muscolari) carattere autosomico recessivo incidenza complessiva 1: nati vivi tipi I-II-III-IX + frequenti

14 Glicogenosi Deficit I Glucosio 6-fosfato fosfatasi (Ia) Trasportatore del G6P (Ib) Von Gierke Organi colpiti fegato 1: nati α 1-4 glucosidasi II Pompe III Cori IV Andersen lisosomiale Enzima deramificante (amilo 1-6 glucosidasi) muscolo (cuore) muscolo fegato 1: nati Enzima ramificante Molto rara fegato Sintomi Esordio clinico 3-4 mesi. Epatomegalia Accrescimento Ipoglicemia (convulsioni, coma) chetosi a digiuno Iperuricemia, iperlipidemia. Adenomi epatici 2a-3a decade Esordio nel lattante. Cardiomegalia, ipotonia muscol. Morte prima dei 2 anni x insuff. cardiorespiratoria Anche forme lievi con debolezza muscol. nell adulto Simile al tipo I, meno grave, con miopatia. Ipoglicemia a digiuno. Iperglicemia dopo pasto, risposta al glucagone Esordio 1-2 mesi. Epatomegalia, Accrescimento Morte prima dei 2 anni per insufficienza epatica da cirrosi.

15 Glicogenosi V McArdle VI Hers VII Deficit Fosforilasi Fosforilasi cinasi (VI A) 80% Fosforilasi (VI B)20% Organi colpiti Sintomi muscolo Diagnosi su giovani adulti (20-30 aa.). Intolleranza muscolare allo sforzo: crampi e mioglobinuria (da rabdomiolisi) fegato Tarui Fosfofruttocinasi Molto rara muscolo IX Fosforilasi cinasi fegato 0 Glicogeno sintasi Molto rara fegato Evoluzione clinica molto sfumata (simile tipo I) Simile al tipo IV Epatomegalia e ritardo della crescita. Decorso benigno. Ipoglicemia, chetonemia convulsioni. No epatomegalia no iperlipidemia Iper-glicemia e lattacidemia dopo i pasti

16 Glicogenosi di tipo I

17 Glicogenosi di tipo II Deficit di α-glicosidasi acida

18 Glicogeno nei lisosomi

19 Segni clinici della glicogenosi

22 Glicogenosi Diagnosi Terapia Tipo 0 dimostrazione deficit enzimatico su trattamento dietetico (pasti biopsia epatica; difetto genetico su frequenti; integrazione orale di cr. 12 amido crudo) Tipo I anche prenatale; analisi della mutazione genica su biopsia epatica (G6P fosfatasi, cr. 17; trasportatore, cr. 11) Tipo II anche prenatale; diverse mutazioni trattamento sintomatico; (cr. 17) responsabili tentativi di terapia sostitutiva dell eterogeneità clinica; mediante enzima ricombinante dimostrazione deficit enzimatico su fibroblasti o biopsie muscolari Tipo III anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica o su fibroblasti (cr. 1) trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino nasogastrico, integrazione orale di amido crudo); trapianto di fegato; allopurinolo per ridurre iperuricemia trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino nasogastrico, integrazione orale di amido crudo serale)

23 anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico e glicogeno anormale su biopsia epatica Mantenimento normo-glicemia; trapianto di fegato Tipo V diverse mutazioni (cr. 11), responsabili dell eterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia muscolare allenamento fisico controllato (x potenziare capacità ossidativa mitocondriale muscolare), dieta iperglucidica programmata in base all esercizio fisico Tipo VI deficit enzimatico su biopsia epatica (mutazione subunità regolatoria enzima) Tipo IV Tipo VII deficit enzimatico su biopsia muscolare (diverse mutazioni, cr.1)

24 Malattie genetiche da dismetabolismo dei disaccaridi Fruttosuria essenziale: deficit di fruttocinasi epatica. Non avviene la reazione di fosforilazione del fruttoso nel fegato: fruttoso + ATP fruttoso 1-fosfato + ADP Il fruttoso non viene trattenuto dentro le cellule epatiche e rimane nel sangue nell urina. Asintomatica. Intolleranza congenita al fruttoso: deficit di fruttoso 1-fosfato aldolasi epatica. E l enzima che scinde il F1P in gliceraldeide e diidrossiacetone-fosfato e consente l ingresso del fruttoso 1-P nella glicolisi: fruttoso-1p gliceraldeide + diidrossiacetone-fosfato Il fruttoso-1p si accumula nell epatocita ipoglicemia e danno epatocellulare!

25 Galattosemia

26 Metabolismo del galattosio

27 Galattosemia: deficit di galattoso-1p uridil transferasi Non avviene la reazione di trasferimento del gal-1p al posto dell unità di gluc-1p sulla molecola dell UDP-glucoso, che consente la trasformazione del gal-1p in gluc-1p: manca l enzima gal-1p uridil transferasi. Il galattoso-1p si accumula nelle cellule e causa danno cellulare (epatico e neuronale): deficit mentale permanente, se il galattoso non viene rimosso presto dalla dieta del lattante! Screening diagnostico (elevata galattosemia e galattosuria) si basa sulla capacità del galattoso (riducente!) di ridurre ioni metallici (Cu2+) e indurne viraggio del colore.

28 Causa del danno da galattosio Aldose -reductase

29 Segni clinici della galattosemia

30 Epatomegalia

31 La famiglia dei trasportatori del glucoso 5 tipi: GLUT eliche transmembrana 50 kda GLUT 1 e 3 Differiscono x Km e distribuzione tessutale Trasporto PASSIVO per modifica conformazionale presenti in tutti i tipi cell Km 1 mm ([glucoso] nel sangue 4-8 mm) trasportano continuamente glucoso GLUT 2 solo fegato e pancreas endocrino Km mm trasporto proporzionale a [glucoso] ematico GLUT 4 muscolo e tessuto adiposo insulina n trasportatori

32 GLUT 5 epitelio intestinale (polo vascolare)

33 CFTR = Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

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