IL METABOLISMO DEL GLICOGENO E FINEMENTE REGOLATO: Quando è attiva la sua sintesi non è attiva la sua demolizione e viceversa

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Lino Pini
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1 IL METABOLISMO DEL GLICOGENO E FINEMENTE REGOLATO: Quando è attiva la sua sintesi non è attiva la sua demolizione e viceversa

2 Glucagone = innalza il livello ematico di glucosio Adrenalina = scatena una risposta in seguito ad un improvvisa richiesta energetica DEGRADAZIONE Negli epatociti stimolati dal glucagone, è attiva la demolizione del glicogeno, la glicolisi è inibita. Sotto stimolazione di adrenalina è attivo il ciclo di Cori e quindi la gluconeogenesi, DEGRADAZIONE Nelle cellule muscolari stimolate dall adrenalina è attiva la demolizione del glicogeno, la glicolisi, la fosforilazione ossidativa e si attua il ciclo di Cori

Recettore per il glucagone o per l adrenalina Adenilato ciclasi Proteine G stimolatorie GTP GDP + PP i Fosforila e INIBISCE la PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1) che è inibita

3 Recettore per il glucagone o per l adrenalina Adenilato ciclasi Proteine G stimolatorie GTP GDP + PP i Fosforila e INIBISCE la PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1) che è inibita anche dal legame con l inibitore I-1 Fosforila e INIBISCE la sintasi Ca 2+ Attivata dalla fosforilazione e dal legame con il Ca 2+ - OH Defosforilata inattiva Fosforilata attiva

4 Modulazione covalente reversibile della glicogeno fosforilasi Fosforilazione/defosforilazione fosforilasi b (meno attiva) fosforilasi a (più attiva)

Sotto effetto del glucagone/adrenalina la GLICOGENO SINTASI deve

chinasi diverse, tra cui la PKA, la casein chinasi II (CKII) e la

della inibizione della La sua azione inizia solo dopo che la

CKII ha fosforilato il proprio sito bersaglio Fosforila i residui

5 Sotto effetto del glucagone/adrenalina la GLICOGENO SINTASI deve essere inibita per FOSFORILAZIONE È fosforilata da almeno 11 chinasi diverse, tra cui la PKA, la casein chinasi II (CKII) e la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3) È la principale responsabile della inibizione della La sua azione inizia solo dopo che la glicogeno sintasi, che fosforila su 3 residui di Ser. CKII ha fosforilato il proprio sito bersaglio Fosforila i residui di Ser precedenti, in direzione amminoterminale GSK3 E INATTIVA QUANDO E FOSFORILATA

In risposta allo stimolo del glucagone e dell adrenalina deve

particolare della proteina fosfatasi 1 (PP1) Muscolo in condizioni

proteina GM Fosforilandola sui siti 1 e 2 GM: proteina che

glicogeno Fosforilazione Dissociazione di GM e PP1 da: fosforilasi

Granulo di glicogeno fosforilasi Fosforilasi chinasi sintasi

6 In risposta allo stimolo del glucagone e dell adrenalina deve essere inibita l attività delle FOSFATASI citosoliche, in particolare della proteina fosfatasi 1 (PP1) Muscolo in condizioni di riposo Adrenalina Attivazione di PKA La PKA agisce sulla proteina GM Fosforilandola sui siti 1 e 2 GM: proteina che riconosce il glicogeno, e permette l associazione di PP1 al glicogeno Fosforilazione Dissociazione di GM e PP1 da: fosforilasi chinasi, glicogeno fosforilasi, glicogeno sintasi. Granulo di glicogeno fosforilasi Fosforilasi chinasi sintasi Fosforilazione dell inibitore I-1 della PP1 -lisi I-1 P PP1 Muscolo in attività PP1 I-1 P La PP1 è sequestrata dall inibitore

del glicogeno: a) Captazione del glucosio plasmatico (attiva i trasportatori di membrana nei tessuti insulino-sensibili) b)

7 REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL GLICOGENO DA PARTE DELL INSULINA Concentrazioni plasmatiche di glucosio superiori a quelle normali (> 5 mm) Produzione e secrezione di insulina da parte del pancreas (cellule β) Effetto dell insulina sul metabolismo del glicogeno: a) Captazione del glucosio plasmatico (attiva i trasportatori di membrana nei tessuti insulino-sensibili) b) Aumento della sintesi delle esochinasi, c) Accumulo di glucosio sotto forma di glicogeno (epatico e muscolare) ESOCHINASI GLICOGENO SINTASI

PI-3K = fosfatidilinositolo-3 chinasi converte

3,4,5,-trisfosfato) Substrato 1 del recettore

PKB. La chinasi PKB fosforila e INATTIVA la GSK3

riattivazione della glicogeno sintasi La

8 PI-3K = fosfatidilinositolo-3 chinasi converte il PIP2 in PIP3 (fosfatidilinositolo 3,4,5,-trisfosfato) Substrato 1 del recettore insulinico PIP3 si lega alla PDK-1 che attiva la PKB. La chinasi PKB fosforila e INATTIVA la GSK3 L inibizione della GSK3 contribuisce alla riattivazione della glicogeno sintasi La proteina fosfatasi 1 è attiva e defosforila la glicogeno sintasi ATTIVANDOLA

In risposta allo stimolo dell insulina deve essere

particolare della proteina fosfatasi 1 (PP1) Muscolo in

Defosforilazione P fosforilasi 1 GM PP1 Fosforilasi

Insulino-dipendente che fosforila la GM solo sul sito 1 P

9 In risposta allo stimolo dell insulina deve essere stimolata l attività delle FOSFATASI citosoliche, in particolare della proteina fosfatasi 1 (PP1) Muscolo in condizioni di accumulo Granulo di glicogeno Defosforilazione P fosforilasi 1 GM PP1 Fosforilasi chinasi sintasi INSULINA Attivazione di una chinasi Insulino-dipendente che fosforila la GM solo sul sito 1 P 1 GM PP1 I-1 + P -sintesi GM si associa a PP1 scalzando l Inibitore I (PP1 lo defosforila). GM e PP1 si complessano con fosforilasi chinasi, glicogeno fosforilasi, glicogeno sintasi, le quali vengono DEFOSFORILATE.

10 CONSUMO DI GLUCOSIO Guadagno netto: mantenimento del livello basale di glucosio nel sangue (rifornimento COSTANTE di glucosio a tuti i tessuti) Equilibrio che viene continuamente e COSTITUTIVAMENTE regolato: 1) Concentrazione dei metaboliti (substrati e prodotti) 2) Modulazione allosterica e covalente di enzimi 3) Ormoni (glucosio-sensibili) 4) Localizzazione di proteine coinvolte (enzimi, trasportatori, recettori) ATTENZIONE! Non è mai una regolazione on-off ACCUMULO DI GLUCOSIO

11 v 0 (μm/sec) 1) Concentrazione dei metaboliti (substrati e prodotti) Es.: ESOCHINASI I-III GLUCOSIO 6-FOSFATASI GLUCOSIO, GLUCOSIO 6-FOSFATO GLUCOSIO 6-FOSFATO, GLUCOSIO Accelerate dalla disponibilità di substrato Rallentate dall accumulo del prodotto Vmax Km =10-2 mm ESOCHINASI Curva cinetica [S] mm [glucosio] basale = 5 mm >> Km 10-2 mm ESOCHINASI I-III Lavorano costitutivamente, quasi sempre a Vmax (in condizioni saturanti), solo un fortissimo deficit di glucosio potrebbe rallentarle

12 2) Modulazione allosterica di enzimi PFK-1 = modulata allostericamente da metaboliti (ATP, AMP, ADP, Citrato) dall attivatore fruttosio 2,6 bisfosfato (sotto controllo ormonale) Alta [Fru-2,6-bisP] Vmax ALTA [FRUTTOSIO 2,6 bis-fosfato] = aumenta l affinità per il substrato, è accelerata la glicolisi ½ Vmax Bassa [Fru-2,6-bisP] BASSA [FRUTTOSIO 2,6 bisfosfato] = diminuisce l affinità per il substrato, è rallentata la reazione K 0.5 K 0.5 Berg et al., BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright 2007

13 4) Localizzazione di proteine coinvolte (enzimi, trasportatori, recettori) GLUCOSIO 6-FOSFATASI GLUCOSIO 6-FOSFATO, GLUCOSIO Accelerata dalla disponibilità di substrato che è trasportato dentro il reticolo endoplasmatico Rallentata dall accumulo del prodotto Grandi [Glu-6P] liberato dal glicogeno o sintetizzato con la gluconeogenesi RETICOLO ENDOPLASMATICO LA GLUCOSIO 6-FOSFATASI E ACCELERATA, E SATURATA DAL SUBSTRATO E LAVORA A V MAX Altri esempi di modulazione dipendente dalla localizzazione cellulare della proteina oltre che dalla concentrazione dei metaboliti: GLUCOCHINASI, GLUT4, RECETTORI β- ADRENERGICI

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