PANCREAS ENDOCRINO INSULINA E IL GLUCAGONE CONTROLLANO L OMOESTASI DEL GLUCOSIO

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1 Ghiandola mista La componente endocrina è composta da vari tipi di cellule: Cellule α: producono GLUCAGONE Cellule β: producono INSULINA cellule δ: producono SOMATOSTATINA PANCREAS ENDOCRINO INSULINA E IL GLUCAGONE CONTROLLANO L OMOESTASI DEL GLUCOSIO

2 SINTESI DI UN ORMONE PEPTIDICO: PREPROORMONE, PROORMONE, ORMONE+PEPTIDI, SECREZIONE

3 MECCANISMO D AZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO

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5 SINTESI DELL INSULINA: ORMONE PEPTIDICO

6 I Fase: immediata (secondi) insulina già presente nella cellula II Fase: tardiva dopo de novo sintesi dell ormone

7 La secrezione di insulina è regolata mediante un meccanismo a feedback dai livelli di principi nutritivi apportati con la dieta. La molecola centrale nei meccanismi di regolazione è il glucosio. Infatti la secrezione di insulina è praticamente nulla quando il glucosio plasmatico è uguale o inferiore a 50 mg/dl, mentre è massima quando la glicemia è uguale o superiore a 250 mg/dl. L insulina stimola la captazione di glucosio e di aminoacidi da parte dei tessuti, mentre inibisce la liberazione di glucosio, acidi grassi e aminoacidi e la chetogenesi. L effetto netto è rappresentato dalla diminuzione dei livelli plasmaticidi questi substrati.

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10 MECCANISMO DI SECREZIONE DELL INSULINA GLUCOSIO GLUCOSIO-P SECREZIONE DEL INSULINA [ATP]/[ADP] _ K + DV [Ca 2+ ]

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12 MECCANISMO D AZIONE DELL INSULINA IL RECETTORE PER L INSULINA E UN TETRAMERO IN CUI LE SUBUNITA a INIBISCONO L ATTIVITA CATALITICA INTRINSECA DELLE SUBUNITA b. IL LEGAME DELL INSULINA CON LE SUBUNITA a RIMUOVE QUESTA INIBIZIONE

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14 REGOLAZIONE MEDIATA DALL INSULINA FOSFORILAZIONE SUBSTRATO RECETTORE INSULINA IRS FOSFORILAZIONE DELL ENZIMA FOSFADITILINOSITOLO-3 CHINASI (PI3K) CON ATTIVAZIONE DELLA VIA PI-3k-PkB FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA LEGANTE I RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA GRB2, CON ATTIVAZIONE DELLA VIA SoS-Ras-MAPK

15 REGOLAZIONE DEL METABOLISMO FOSFORILAZIONE SUBSTRATO RECETTORE INSULINA IRS ATTIVAZIONE DELL ENZIMA PI3K CHE CONVERTE IL LIPIDE DI MEMBRANA PIP2 IN PIP3 PIP3 SI LEGA ALLA PROTEIN CHINASI B LA PKB ATTIVATA DALLA PDK1, VA AD ATTIVARE LE SUE PROTEINE BERSAGLIO COME LA: GLICOGENO SINTASI CHINASI 3 CHE FOSFORILATA VIENE INATTIVATA E SI ATTIVA LA SINTESI DEL GLICOGENO

16 REGOLAZIONE DEL METABOLISMO LA PDK1 VA A FOSFORILARE ANCHE LA CHINASI INIBENTE L APOPTOSI, AKT E QUESTA FOSFORILA GLUT4, CHE RAGGIUNGE LA MEMBRANA PLASMATICA E PERMETTE L INGRESSO DEL GLUCOSIO NEL DIABETE INSULINO-RESISTENZA VIENE A MANCARE PROPRIO QUESTA VIA

17 REGOLAMENTO DELLA TRASCRIZIONE GENICA FOSFORILAZIONE SUBSTRATO RECETTORE INSULINA IRS QUESTO FOSFORILATO SI LEGA ALLA PROTEINA GRB2 GRB2 ATTIVA SOS, PERMETTENDO LA SOSTITUZIONE DI GDP CON GTP NELLA PROTEINA RAS RAS ATTIVA ATTIVA LA PROTEIN CHINASI RAF-1 RAF-1 FOSFORILA MEK MEK FOSFORILA MAPK, CHE ATTIVATA ENTRA NEL NUCLEOE ATTIVA FATTORI DI TRASCRIZIONE DI UN GRUPPO DI GENI PER LA DIVISIONE CELLULARE

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20 PRINCIPALI AZIONI DELL INSULINA L AZIONE PIU EVIDENTE DELL INSULINA E QUELLA IPOGLICEMIZZANTE. QUESTO EFFETTO E IL RISULTATO DELL AZIONE DELL INSULINA SU MUSCOLO, FEGATO E TESSUTO ADIPOSO: 1) NELLE CELLULE ADIPOSE E MUSCOLARI AUMENTA LA CAPTAZIONE DEL GLUCOSIO MEDIANTE UN AZIONE PERMISSIVA SUL PROCESSO DI TRASPORTO. QUESTA AZIONE RIFLETTE L AUMENTO DEL NUMERO DI TRASPORTATORI DEL TIPO GLUT-4 NELLA MEMBRANA PLASMATICA, IN SEGUITO SIA ALLA TRASLOCAZIONE DALLE MEMBRANE INTERNE A QUELLE DI SUPERFICIE CHA ALL AUMENTO DEI PROCESSI DI TRASCRIZIONE DEL GENE DEL GLUT-4 2) NEL FEGATO STIMOLA LA CAPTAZIONE DEL GLUCOSIO AUMENTANDO LA FOSFORILAZIONE DEL GLUCOSIO (AUMENTO SINTESI GLUCOCHINASI) E L UTILIZZO DEL GLUCOSIO PER LA SINTESI DI GLICOGENO E PER IL METABOLISMO ENERGETICO 3) NEL MUSCOLO AUMENTA LA SINTESI DI PROTEINE E DI GLICOGENO 4) NEL TESSUTO ADIPOSO RIDUCE LA DEGRADAZIONE DEI TRIGLICERIDI E NE FAVORISCHE LA SINTESI

21 glucagone ormone iperglicemizzante polipeptide di 29 amminoacidi (PM 3.485) unica catena lineare che, una volta passata in circolo, si avvolge su se stessa in modo casuale la biosintesi avviene in modo analogo all insulina con formazione di pre-proglucagone (PM ) da cui deriva, per distacco di catene polipeptidiche, di proglucagone (PM ) di 100 aa già parzialmente attivo, da cui deriva l ormone attivo il proglucagone viene sintetizzato anche in certe cellule dell intestino tenue e dell encefalo, ma non viene trasformato in glucagone si trova accumulato nelle cellule α in granuli secretori dai quali viene liberato per esocitosi produzione giornaliera di g che determina un livello ematico di pg/ml ha un emivita nel sangue circolante di ~ 6 min

22 fattori che influenzano la secrezione di glucagone glucosio ematico: una diminuzione della concentrazione ematica di glucosio stimola la secrezione di glucagone. Le concentrazioni di glucagone ematico sono più alte a digiuno e tendono a diminuire dopo un pasto amminoacidi: stimolano la secrezione di glucagone, in particolare l arginina. L aumento sia di glucagone che di insulina dopo un pasto proteico, funziona come meccanismo protettivo per garantire che i livelli ematici di glucosio sia mantenuti acidi grassi: un aumento di acidi grassi circolanti inibisce la secrezione di glucagone insulina: la glicemia elevata inibisce la secrezione di glucagone in presenza di insulina. Se l insulina è mancante, le cellule α non sono in grado di rilevare l aumento di glucosio ematico e i livelli di glucagone rimangono alti. ormoni gastroenterici: gastrina e colecistochinina stimolano la produzione di glucagone, mentre la secretina e la somatostatina la inibiscono sistema nervoso autonomo: l innervazione ortosimpatica del pancreas e un aumentata concentrazione di catecolamine surrenali stimola la produzione di glucagone

23 meccanismo d azione del glucagone glucagone recettore citosol γ β GDP α proteina G GDP GTP GTP α ATP adenilato ciclasi AMPc PKA inattiva PKA attiva subunità regolatrice camp ATP ADP fosforilasi chinasi inattiva glucosio glucosio -6-PO 4 Ca 2+ fosforilasi b inattiva fosforilasi chinasi PO 4 attiva ATP ADP sangue glicolisi e ciclo di Krebs glucosio -1-PO 4 PO 4 3- fosforilasi a PO 4 attiva glicogeno

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26 diabete mellito infezione virale reazioni immunitarie cellula β anticorpi contro le cellule β anticorpo contro il recettore difetti nella sintesi difetto nella secrezione anticorpi contro l insulina trasporto di glucosio insulino-dipendente II messaggero difetto recettoriale difetto postrecettoriale sangue insulina difetto a livello del recettore risposta cellula bersaglio rappresenta una malattia cronica del metabolismo dovuta alla carenza di insulina oppure ad una ridotta efficacia di quest ormone. I difetti possono verificare a vari livelli. Sintomi: iperglicemia che non si osserva soltanto in situazione postprandiale, ma anche in caso di digiuno aumento della diuresi (poliuria) aumento della sete (polidipsia) e della fame (polifagia) associati ad una diminuzione del peso corporeo.

27 Classificazione del diabete mellito Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

28 Altre forme di diabete mellito Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell azione dell insulina Sindrome genetiche complesse con diabete Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

29 Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate: 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia 2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare)

30 La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano: 1. Disidratazione severa per poliuria ipotensione, tachicardia, torpore.. 2. Produzione massiccia di corpi chetonici acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

31 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o postrecettoriale. Difetto della b-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

32 Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

33 Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico) Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia. Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0. ) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l ateroma e le sue complicanze. Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

34 Le complicanze del diabete La microangiopatia diabetica Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta Piede diabetico