SINTESI DELL INSULINA

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1 FUNZIONI ENDOCRINE DEL PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEI GLICIDI PROF.SSA AUSILIA ELCE

2 Indice 1 INTRODUZIONE SINTESI DELL INSULINA ATTIVITÀ DELL INSULINA GLUCAGONE: SINTESI ED ATTIVITÀ BIBLIOGRAFIA di 24

3 1 Introduzione Il pancreas è una ghiandola, di forma allungata (12-15 cm), annessa all apparato digerente. E situata trasversalmente nella parte superiore e posteriore della cavità addominale. Nei soggetti giovani raggiunge un peso di circa grammi, ma tende fisiologicamente a ridursi con l'avanzare dell'età (fig 1). Introduzione Il pancreas è una ghiandola, di forma allungata (12-15 cm), annessa all apparato digerente. E situata trasversalmente nella parte superiore e posteriore della cavità addominale. Nei soggetti giovani raggiunge un peso di circa grammi, ma tende fisiologicamente a ridursi con l'avanzare dell'età. Figura 1 Possiamo distinguere il pancreas in tre porzioni, in base ai contatti che stabilisce con gli altri organi della cavità addominale: testa, corpo e coda. La testa è in contatto col duodeno. Il pancreas riversa i propri succhi proprio in questa porzione dell intestino tenue. I succhi pancreatici insieme ai succhi biliari prodotti dal fegato sono responsabili della digestione dei macronutrienti introdotti con l alimentazione. Il corpo è situato frontalmente rispetto alla vena cava e all aorta, la coda, invece, è in stretto contatto con la milza (fig 2). 3 di 24

4 Introduzione Coda: in contatto con la milza. Testa: in contatto col duodeno. Corpo: situato frontalmente rispetto alla vena cava E l aorta. Figura 2 Il pancreas è preposto ad espletare due funzioni fisiologiche essenziali: La funzione esocrina, attraverso la quale questa ghiandola secerne i succhi pancreatici, ricchi in bicarbonato e in enzimi quali la tripsina, la lipasi, l amilasi etc. La funzione endocrina, che si espleta attraverso la produzione e il rilascio nel sangue degli ormoni pancreatici (fig 4). 4 di 24

5 Introduzione Funzione esocrina: produzione di enzimi digestivi da immettere nel tubo digerente. Funzione endocrina: produzione di quattro ormoni (glucagone, insulina, somatostatina e polipeptide pancreatico). Figura 4 A queste due diverse funzioni, quella endocrina e quella esocrina, sono preposte due aree morfofunzionali distinte all interno della ghiandola: Le cellule acinari, provvedono a produrre e riversare il succo neoprodotto a livello degli acini nel tubo digerente, mediante i dotti pancreatici. Queste cellule sono organizzate in strutture a forma di grappoli che prendono il nome di acini. Le cellule delle isole di Langerhans, provvedono all attività endocrina, producendo i quattro ormoni pancreatici (somatostatina, peptide pancreatico, insulina e glucagone) (fig 4 e 5). 5 di 24

6 Introduzione Funzione esocrina Funzione endocrina Figura 5 Accenniamo brevemente alla funzione esocrina del pancreas che, come già detto consiste nella produzione del succo pancreatico. Le cellule acinari del pancreas producono enzimi digestivi, come le lipasi, indispensabili per l assorbimento dei grassi contenuti negli alimenti, le amilasi, necessarie insieme alle amilasi prodotte da altri distretti dell apparato gastrointestinale per l assorbimento carboidrati e infine le tripsine, responsabili della digestione e dunque dell assorbimento delle proteine. Il succo pancreatico, ricco in bicarbonato, è riversato nel duodeno tramite i dotti pancreatici, insieme alla bile secreta dal fegato. Il ruolo del bicarbonato è quello di neutralizzare a livello dell intestino l acidità causata dalle secrezioni gastriche. Quest ultimo, creando un microambiente lievemente basico a livello del digiuno, facilita la conversione degli enzimi pancreatici nella loro forma attiva. Questi, infatti, vengono secreti come zimogeni, ossia come proenzimi, la cui attività si esplica solo quando vengono riversati nell intestino. Tale condizione è riconducibile ad un meccanismo di difesa dalla auto digestione, esercitata dal pancreas (fig 6). 6 di 24

7 Introduzione Funzione esocrina del pancreas Le cellule acinari del pancreas producono enzimi digestivi, come la lipasi (assorbimento grassi), l amilasi (assorbimento carboidrati), la tripsina (assorbimento proteine). Il succo pancreatico, ricco in bicarbonato, è riversato nel duodeno tramite i dotti pancreatici, insieme alla bile secreta dal fegato. Gli enzimi vengono secreti come zimogeni. Figura 6 2 Sintesi dell insulina Dei quattro polipeptidi prodotti dal pancreas endocrino, insulina e glucagone provvedono alla regolazione del metabolismo di glucidi, lipidi e proteine. La somatostatina, invece, è un ormone che regola l attività delle cellule insulari, mentre il polipeptide pancreatico è coinvolto nella regolazione della secrezione di bicarbonato da parte dell intestino (fig 7). Tranne l insulina, tutti gli altri ormoni pancreatici sono espressi e prodotti anche da altre tipologie di cellule del tratto gastrointestinale. 7 di 24

8 Sintesi dell insulina Il pancreasendocrinoproduce quattrodifferenti polipeptidi: Insulina Glucagone Somatostatina Polipeptide pancreatico Metabolismo di glucidi, proteine e lipidi Regolazione secrezioni delle cellule insulari Regolazione secrezione di bicarbonato da parte dell intestino Glucagone, somatostatina e polipeptide pancreatico sono secreti anche da cellule della mucosa intestinale. Figura 7 La sintesi di questi ormoni avviene in zone specifiche del pancreas: le isole di Langerhans, che sono gruppi ovoidali di cellule, disseminati lungo tutta la ghiandola e presenti soprattutto nella coda. Le isole costituiscono il 2% del suo volume, mentre la porzione esocrina ne costituisce l 80% circa. E stato stimato che un uomo adulto possiede all incirca uno o due milioni di insule o isole (fig 8). 8 di 24

9 Sintesi dell insulina Le isole di Langerhans sono gruppi ovoidali di cellule, disseminati lungo tutto il pancreas (soprattutto nella coda), che costituiscono il 2% del suo volume, mentre la porzione esocrina ne costituisce l 80%. 1-2 milioni di insule nell uomo Figura 8 Le isole sono costituite da varie popolazioni cellulari con attività differente, possiamo riscontrare in particolare: Cellule A, che producono glucagone e che rappresentano il 20% delle cellule insulari, Cellule B, che producono insulina e che rappresentano il 60-75% delle cellule insulari, Cellule D, che producono somatostatina, Cellule F, che producono il polipeptide pancreatico. Le ultime due tipologie cellulari sono molto poco rappresentate. Generalmente le cellule delle isole sono in stretta associazione ai capillari fenestrati con i quali possono scambiare nutrienti ed immettere ormoni nel torrente ematico (fig 9). 9 di 24

10 Sintesi dell insulina Cellule A: glucagone (20%) Cellule B: insulina (60-75%) Cellule D: somatostatina Cellule F: polipeptide pancreatico Figura 9 La biosintesi dell insulina che, come abbiamo detto avviene all interno delle cellule B, prevede una sequenza di passaggi che porta alla formazione del polipeptide maturo, composto da due catene aminoacidiche, legate da 2 ponti disolfuro. L insulina umana differisce da quella di altre specie per pochi aminoacidi. Questa caratteristica ha determinato l impossibilità di adoperare l insulina prodotta e purificata da altre specie animali, in quanto le diverse porzioni aminoacidi che, anche se piccole, causano reazioni immunizzanti. Dunque per la terapia delle patologie caratterizzate da carenza di insulina, come il diabete di tipo I, attualmente si utilizzano preparazioni biotecnologiche che prevedono l impiego della sequenza umana dell insulina, allo scopo di evitare reazioni avverse (fig 10). 10 di 24

11 Sintesi dell insulina Struttura e biosintesi dell insulina (cellule B) L insulina è composta da due catene aminoacidiche, legate da 2 ponti disolfuro. L insulina umana differisce da quella di altre specie per pochi aminoacidi. Figura 10 Il processo di sintesi dell insulina prevede una sequenza di eventi nella cellula B, che portano alla formazione dell ormone attivo a partire dal suo precursore, la preproinsulina. L insulina è prodotta nel Reticolo Endoplasmatico Ruvido delle cellule B come preormone (preproinsulina), rappresentata da un unica catena polipeptidica. Successivamente è tagliata in proinsulina, ripiegata e trasportata nell apparato di Golgi. Qui è impacchettata in granuli rivestiti da membrana. Viene rilasciata dopo una specifica stimolazione e immessa nel torrente circolatorio grazie alla presenza di fenestrature a livello dei capillari pancreatici (fig 11). 11 di 24

12 Sintesi dell insulina L insulina è prodotta nel RER delle cellule B come preormone, è tagliata, in proinsulina, ripiegata e trasportata nell apparato di Golgi. Qui è impacchettata in granuli rivestiti da membrana. Viene rilasciata dopo una specifica stimolazione e immessa nel torrente circolatorio grazie alla presenza di fenestrature a livello dei capillari pancreatici. Dosaggio del peptide C per la valutazione della funzionalità delle cellule B in pz che ricevono l insulina esogena. Figura 11 La porzione di proinsulina che viene staccata dall insulina per renderla attiva è chiamata peptide C, questo è rilasciato in quantità equimolari rispetto all insulina e può essere dosato con tecniche radioimmunologiche sul plasma, al fine di valutare il livello di funzionalità delle isole pancreatiche in quei pazienti che utilizzano l insulina esogena come farmaco, ma che hanno ancora un attività residua delle isole pancreatiche. 3 Attività dell insulina L insulina è rilasciata dal pancreas grazie a specifici segnali, principalmente a causa dell aumento di glucosio ematico in seguito ad un pasto. La sequenza di eventi, schematizzata in figura 12, che precede il rilascio di insulina è la seguente: quando la concentrazione di glucosio nel sangue aumenta, il trasportatore GLUT2 (1) lo convoglia nelle cellule B del pancreas, dove viene convertito in glucosio-6 fosfato ed entra nella glicolisi. L aumento della concentrazione di ATP (2) porta alla chiusura dei canali per il K + ATP dipendenti della membrana plasmatica. Ricordiamo che il potassio è generalmente più concentrato all interno della cellula rispetto all esterno (fig 13). 12 di 24

13 Figura 13 Tratto da: DL Nelson e MM Cox I Principi di biochimica di Lehninger ed. Zanichelli. L efflusso ridotto di K + depolarizza la membrana (3) causando l apertura dei canali per il Ca 2+. Il conseguente aumento di Ca 2+ (4) intracellulare induce il rilascio dell insulina per esocitosi (5). Nel meccanismo di regolazione del rilascio di insulina, un ruolo fondamentale è giocato dal trasportatore del glucosio GLUT2, il quale rappresenta il vero e proprio sensore dei livelli di glucosio ematico delle cellule B. Una volta rilasciata in circolo, l insulina possiede un emivita 1 di circa 5 min (fig 14). 13 di 24

14 Figura 13 1 L emivita, o tempo di dimezzamento, rappresenta il tempo necessario affinché la metà delle molecole di un dato farmaco scompaiano dal torrente circolatorio. 14 di 24

15 Attività dell insulina Emivita dell insulina in circolo: 5 min. L insulina agisce a livello periferico su specifici recettori, chiamati IGFR. Figura 14 L insulina è rilasciata in circolo e va ad agire su specifici recettori presenti a livello periferico ed, in particolare, in tessuti come il tessuto adiposo, il tessuto muscolare, il fegato ed altri. Il legame con l insulina determina l attivazione del recettore che si traduce in una generazione di segnali intracellulari volti principalmente a determinare la presentazione in membrana del trasportatore del glucosio GLUT4, il quale è responsabile dell ingresso di glucosio all interno della cellula. Altri effetti del legame insulina-recettore riguardano il controllo dell espressione genica e della regolazione della crescita cellulare, ma anche la regolazione di importanti strade metaboliche che portano alla sintesi di molecole di riserva per la cellula come il glicogeno, i grassi di deposito e le proteine (fig 14). In figura 15 è riportata una schematizzazione più dettagliata dei principali eventi cellulari innescati dall attivazione del recettore insulinico. 15 di 24

16 Attività dell insulina Principali azioni dell insulina a livello delle cellule degli organi bersaglio Azioni rapide (secondi): Aumento trasporto di glucosio, aminoacidi e K + Azioni intermedie (minuti): Stimolazione sintesi proteica, inibizione lisi proteica, attivazione glicogeno sintasi ed enzimi glicolitici, inibizione enzimi gluconeogenesi. Azioni ritardate (ore): Aumento trascrizione enzimi lipogenici. Figura 15 Come è possibile notare dalla tabella in figura 15, l azione insulinica si esplica attraverso: eventi rapidi, che durano secondi, e che determinano principalmente l ingresso di glucosio, aminoacidi e potassio nella cellula; eventi intermedi, che portano alla formazione di nuove proteine, all inibizione della lisi di vecchie proteine, all attivazione della produzione del glicogeno, che rappresenta una molecola di riserva energetica per i tessuti, ma anche all inibizione degli enzimi della gluconeogesi, poiché è necessario smaltire la quota di glucosio plasmatica e riportare i valori di quest ultimo ai livelli fisiologici nel sangue; eventi ritardati, che durano ore, e che consistono nella regolazione della trascrizione degli enzimi coinvolti nella lipogenesi, al fine di trasformare l eventuale eccesso di glucosio in grassi di riserva. Al fine di comprendere l azione principale e immediata dell insulina, che è rappresentata dall ingresso del glucosio nelle cellule bersaglio, è necessario comprendere il destino dei trasportatori di glucosio GLUT4, espressi a livello periferico. Questi fanno parte di una famiglia più ampia, costituita da 7 membri, con diversa affinità per il glucosio. Generalmente, tessuti come il muscolo, il tessuto adiposo ed il fegato producono questi 16 di 24

17 trasportatori e li confinano in prossimità della membrana plasmatica, all interno di vescicole rivestite da membrana. All arrivo del segnale insulinico, le membrane si fondono con quella plasmatica determinando l esposizione dei trasportatori sul versante extracitoplasmatico della cellula e, dunque, la captazione di glucosio. Quando il segnale dell insulina termina, i trasportatori GLUT4 vendono nuovamente internalizzati. E interessante notare che in coloro che compiono attività fisica con regolarità e più in generale quando si compie esercizio fisico, vescicole contenenti GLUT4 si spostano maggiormente in prossimità della membrana, rispetto a quando si è in condizioni di riposo. Questo fenomeno spiegherebbe il miglior controllo glicemico esercitato negli sportivi (fig 16). Attività dell insulina Il ciclo dei trasportatori del glucosio GLUT 4 all interno della cellula. In risposta a l esercizio fisico, vescicole contenenti GLUT4 si spostano in prossimità della membrana, questo spiegherebbe il miglior controllo glicemico in soggetti che svolgono attività fisica. Figura di 24

18 Attività dell insulina Principali effetti dell insulina sui tessuti Tessuto adiposo: Aumento entrata di glucosio, aumento sintesi acidi grassi, aumento deposito trigliceridi. Muscolo: Aumento entrata di glucosio, aumento glicogenosintesi, aumento captazione aminoacidi, aumento sintesi proteica, diminuito catabolismo proteico. Fegato: Diminuita chetogenesi, aumentata sintesi proteica, aumentata sintesi lipidica, aumentata glicogenosintesi e glicolisi. Tutti gli altri tessuti: crescita cellulare Figura 17 In figura 17 sono schematizzati i principali effetti dell insulina sugli organi bersaglio. Come descritto, a livello del tessuto adiposo si assiste ad un aumentato ingresso di glucosio, ad un aumento della sintesi degli acidi grassi e ad un aumentato deposito di trigliceridi. Nel muscolo, invece, l aumento di glucosio provoca glicogeno sintesi, aumento della captazione degli aminoacidi, aumento della sintesi proteica e diminuito catabolismo proteico. A livello del fegato si assiste ad una diminuita chetogenesi, che normalmente è invece indotta dal digiuno e consiste nel generare molecole simili al glucosio che saranno adoperate principalmente da cervello ed altri organi, i quali non possono lavorare al meglio in assenza di glicidi. Anche nel fegato aumenta la sintesi di proteine e la sintesi lipidica, oltre alla glicogeno sintesi e la glicolisi. In tutti gli altri tessuti, ma anche in quelli elencati fin ora, l insulina è responsabile della crescita cellulare. Anche per questo motivo attualmente sono materia di studio le relazioni esistenti tra insulina, insulino resistenza, sindrome metabolica e tumori. 18 di 24

19 Possiamo concludere che l insulina rappresenta un ormone anabolizzante, stimola dunque la formazione di molecole complesse (proteine, lipidi, carboidrati complessi) a partire da molecole semplici (aminoacidi, acidi grassi e monosaccaridi). E stato definito l ormone dell abbondanza, perché l effetto netto consiste nell immagazzinare nel corpo i nutrienti ricavati dalla dieta, costituendo delle fonti di riserva (fig 18). Attività dell insulina Conclusioni L insulina è un ormone anabolizzante, stimola la formazione di molecole complesse (proteine, lipidi, carboidrati complessi) a partire da molecole semplici (aminoacidi, acidi grassi e monosaccaridi). E stato definito l ormone dell abbondanza, perché l effetto netto consiste nell immagazzinare nel corpo i nutrienti ricavati dalla dieta, costituendo delle fonti di riserva. Figura 18 4 Glucagone: sintesi ed attività Il glucagone è prodotto dalle cellule A delle isole pancreatiche e dal tratto gastrointestinale superiore. E prodotto come preproglucagone, successivamente è processato in maniera differente nei distretti corporei in cui è prodotto, per dar vita al proglucagone e al glucagone. Anche quest ormone è sintetizzato e immagazzinato in granuli, il cui contenuto è secreto in risposta alla diminuzione di glucosio ematico (fig 19). 19 di 24

20 Glucagone: sintesi ed attività Il glucagone è prodotto dalle cellule A delle isole pancreatiche e dal tratto gastrointestinale superiore. E prodotto come preproglucagone, successivamente è processato in maniera differente nei distretti corporei in cui è prodotto, per dar vita al proglucagone e al glucagone. Anche quest ormone è sintetizzato e immagazzinato in granuli, il cui contenuto è secreto in risposta alla diminuzione di glucosio ematico. Figura 19 Altri fattori che influenzano il rilascio di glucagone sono: amminoacidi: stimolano la secrezione di glucagone, in particolare l arginina. L aumento sia di glucagone che di insulina dopo un pasto proteico, funziona come meccanismo protettivo per garantire che i livelli ematici di glucosio sia mantenuti, acidi grassi: un aumento di acidi grassi circolanti inibisce la secrezione di glucagone, insulina: la glicemia elevata inibisce la secrezione di glucagone in presenza di insulina. Se l insulina è mancante, le cellule A non sono in grado di rilevare l aumento di glucosio ematico e i livelli di glucagone rimangono alti, ormoni gastroenterici: gastrina e colecistochinina stimolano la produzione di glucagone, mentre la secretina e la somatostatina la inibiscono, 20 di 24

21 sistema nervoso autonomo: l innervazione ortosimpatica del pancreas e un aumentata concentrazione di catecolamine surrenali stimola la produzione di glucagone. L emivita del glucagone in circolo è di 6 minuti. Il glucagone agisce legando recettori accoppiati a proteine G espressi sugli organi bersaglio ed il principale organo stimolato dal glucagone è il fegato (fig 20). Glucagone: sintesi ed attività Emivita del glucagone in circolo 6 min. Il glucagone agisce legando recettori accoppiati a proteine G espressi sugli organi bersaglio. Il principale organo bersaglio del glucagone è il fegato. Figura 20 L azione del glucagone è di tipo glicogenolitica, gluconeogenica, lipolitica e chetogenica (dunque possiede un azione catabolica). In caso di ipoglicemia (glucosio ematico < di 60 mg/dl) il glucagone è secreto per assicurare all organismo che non ci sia un calo potenzialmente dannoso dei livelli di glucosio. La secrezione è, inoltre, potenziata anche in caso di attività fisica, infezioni, stress e farmaci come stimolanti beta adrenergici (fig 21). 21 di 24

22 Glucagone: sintesi ed attività Azione del glucagone: glicogenolitica, gluconeogenica, lipolitica e chetogenica (azione catabolica). In caso di ipoglicemia (glucosio ematico < di 60 mg/dl) il glucagone è secreto per assicurare all organismo che non ci sia un calo potenzialmente dannoso dei livelli di glucosio. La secrezione è potenziata anche in caso di attività fisica, infezioni, stress, farmaci come stimolanti beta adrenergici. Figura 21 Dunque, al termine di una gara, avremo sicuramente una notevole quantità di glucagone in circolo, ma non di insulina. Possiamo concludere questa semplice panoramica sul controllo glicemico dicendo che glucagone e insulina rappresentano i due piatti della bilancia del controllo glicemico. In condizioni di sazietà o comunque dopo un pasto, prevale l insulina in circolo con i suoi effetti anabolizzanti. Mentre, in condizioni, di digiuno, prevale nel sangue la secrezione dell ormone glucagone, che tende a mobilitare le riserve energetiche per evitare che organi importanti come occhio e cervello vadano in sofferenza energetica (fig 22). 22 di 24

23 Glucagone: sintesi ed attività Figura di 24

24 Bibliografia Nelson L., Cox M. M. I principi di biochimica di Lehninger. Edizione Zanichelli Barrett K. E., Barman S. M., Boitano S., Brooks H. L. Fisiologia Medica di Ganong. Piccin 24 di 24