IL DIABETE MELLITO.

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1 IL DIABETE MELLITO

2 Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l INSULINA Secreta dalle cellule -pancreatiche Una secrezione basale continua consente l utilizzo periferico del glucosio Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare o compensare l ipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

3 Pro-insulina Peptide C L insulina insulina Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %) Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) Regolazione della secrezione di insulina Secrezione stimolata dall aumento della glicemia e dagli amino-acidi Secrezione inibita dall ipoglicemia e da alcuni ormoni Meccanismo d azione Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)

4 Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l alimentazione New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001

5 Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

6 I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisologiche (a digiuno mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

7 I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido - idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria) La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

8 Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso. I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association)

9 Criteri diagnostici (ADA, 1997) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

10 Altre definizioni (ADA, 1997) Glicemia a digiuno Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale DM IFG N Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl DM IGT NT (mg/dl) (mg/dl)

11 Classificazione del diabete mellito Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

12 Altre forme di diabete mellito Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell azione dell insulina Sindrome genetiche complesse con diabete Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

13 Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco ) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

14 Storia naturale del diabete di tipo 1 Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

15 I markers biologici del diabete di tipo 1 L auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-gad, anti-proinsulina, )

16 Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l aumento dell obesità infantile fino a % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

17 Fisiopatologia del diabete di tipo 1 La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate: 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia 2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare) dimagrimento Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

18 La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano: 1. Disidratazione severa per poliuria ipotensione, tachicardia, torpore.. 2. Produzione massiccia di corpi chetonici acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

19 Quadro clinico della cheto-acidosi diabetica La cheto-acidosi diabetica non è brutale Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi ingravescenti: Sintomi generali: poliurodipsia, astenia, dimagrimento, disidratazione Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea, vomito.. Sintomi neurologici: somnolenza, confusione, coma Il miglioramento della prognosi passa per una diagnosi precoce

20 Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolica con diminuzione del ph e dei bicarbonati Diminuzione della pco2 per iperventilazione di compenso Glicosuria e chetonuria abbondanti

21 Condizioni d insorgenza della cheto-acidosi diabetica Cheto-acidosi inaugurale Spesso la 1 manifestazione della malattia Classicamente tipica del diabete di tipo 1 Fattori precipitanti Nel diabetico già trattato errori nella somministrazione di insulina o interruzione dell insulinoterapia Infezioni (> 25 % dei casi) Malattie acute intercorrenti

22 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

23 Storia naturale del diabete di tipo 2 La lunga fase preclinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva

24 Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

25 Obesità e diabete L obesità viene definita da un body mass index = BMI > 30 kg/m 2 ; interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all effetto anti-lipolitico dell insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulinoresistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell obeso.

26 Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale) Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl 2 condizioni d insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell organismo (es: attività fisica)

27 Fisiopatologia dell ipoglicemia L ipoglicemia provoca: Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma Un attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni adrenergiche : fame, sudorazione, tremore, tachicardia.. Dopo l ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

28 Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico) Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia. Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0. ) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l ateroma e le sue complicanze. Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

29 Le complicanze del diabete La microangiopatia diabetica Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta Piede diabetico

30 La microangiopatia diabetica 1. La RETINOPATIA diabetica Retinopatia semplice proliferativa Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta.. oftalmopatia diabetica complessa con calo del visus 2. La NEFROPATIA diabetica Glomerulopatia diabetica IRC progressiva Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione 3. La NEUROPATIA diabetica Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina )

31 La RETINOPATIA DIABETICA 2 stadi evolutivi principali 1. Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneuvrismi, essudati + emorragie puntiformi 2. Retinopatia proliferante: dopo una fase pre-proliferativa con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica complicanze acute: emorragie, distacco di retina rischio di cecità

32 La NEFROPATIA DIABETICA L evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale 1 Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della creatinina 2 Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con iperfiltrazione e microalbuminuria ( ug/min) 3 Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento della PA (filtrazione glomerulare normale) 4 Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva, macroalbuminuria e ipertensione arteriosa 5 Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale

33 La NEUROPATIA DIABETICA Neuropatia periferica 2 aspetti Danni a carico dei nervi sensitivi + motori parestesie, ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute-- Neuropatia autonomica Danni a carico del sistema nervoso autonomo Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione urinaria, impotenza..) Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte improvvisa..) Ridotta percezione dell ipoglicemia

34 La MACROANGIOPATIA DIABETICA Una forma di ATEROMATOSI istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali Fattori aggravanti: Obesità Ipertensione arteriosa Fumo Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL)

35 Insulino-resistenza e macroangiopatia Obesità viscerale INSULINO-RESISTENZA stato protrombotico DIABETE di tipo 2 Infiammazione Stress ossidativo Dislipidemia LDL; HDL; TG Ipertensione arteriosa ATEROMATOSI ACCELERATA

36 Complicanze della macroangiopatia diabetica Sono quelle dell ateromatosi diffusa: Cardiopatie ischemiche Angina / infarto miocardico Patologia cerebrovascolare TIA / ictus cerebrale Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante) Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena

37 Il piede diabetico Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito: Ischemia (macroangiopatia) Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia) Infezioni (batteriche, micosi..) Vari tipi di lesioni Deformazioni osteoarticolari (neuropatia) Ulcere (origine vascolare e neurogena) Infezioni Gangrena Esempio di ulcera diabetica