Caso Clinico 4 Sindrome di Fisher-Evans e rituximab

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Alina Petrucci
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1 Convegno Interregionale SIE Delegazioni Triveneto Friuli Venezia Giulia Trentino-Alto Adige Veneto LE CITOPENIE IMMUNI Udine, 8 maggio 2009 Caso Clinico 4 Sindrome di Fisher-Evans e rituximab Rossella Paolini Struttura Operativa Semplice di Oncoematologia Ospedale S. Maria della Misericordia - Rovigo

2 Sindrome di Fisher-Evans Combinazione simultanea o sequenziale di anemia emolitica autoimmune (AIHA) e piastrinopenia autoimmune (ITP), talora associata a neutropenia, in assenza di malattie causali sottostanti (infezioni, malattie autoimmuni, neoplasie in particolare malattie linfoproliferative) Rara Decorso cronico e frequenti riesacerbazioni Evans RS et al. Archives of Internal Medicine 1951

3 AIHA: incidenza: 1-3/ /anno classificate in base alla temperatura alla quale gli autoanticorpi mostrano il massimo legame all emazia ITP: incidenza: / /anno

4 Warm AIHA: 48-70%, IgG1 e G3 policlonali, 37 C Le IgG-coated RBC sono riconosciute dai macrofagi della milza, perdono parte della membrana cellulare e dopo successivi passaggi attraverso la milza diventano sferociti. L emazia rigida resta intrappolata nei sinusoidi splenici e rimossa dalla circolazione Cold AIHA: Cold agglutinin disease (CAD): 16-32%, IgM per il 90%, Ig G e IgA <8%, Ab policlonali nel 6%. Gli auto Ab si legano all emazia con massima attività a 0-4 C, fissano il complemento che si attiva a >10 C. Le complement-coated RBC vengono rimosse prevalentemente dai macrofagi del fegato o vanno incontro a lisi intravascolare complemento mediata Emoglobinuria parossistica a frigore: Ig G capaci di legarsi alle emazie tra 0 e 20 C e di fissare C; l emolisi, intravascolare, si verifica a 37 C (emolisina bitermica) Miste

5 Il goal della terapia è la remissione completa In letteratura definizione non univoca di risposta alla terapia: Remissione completa AIHA: >Hb 1.5 g/l con un valore assoluto di Hb >10g/dL almeno 1 mese dopo la fine della terapia Shanafelt TD et al, Mayo Clin Proc 2003 Zecca M et al, Blood 2003

6 Remissione completa AIHA: >Hb 12 g/l, assenza di segni emolitici clinici e di lab (normalizzazione conta reticolocitaria, LDH, aptoglobina e bilirubina), e sospensione di terapia steroidea Remissione parziale AIHA: Hb>10 g/dl, miglioramento dei parametri clinici e di lab di emolisi in assenza di terapia steroidea Remissione minore AIHA: miglioramento del 30-50% dei parametri clinici e di lab di emolisi Zaja F et al, Haematologica 2002

7 ITP: risposta alla terapia Completa: Plts 100x10 9 /L Parziale: 50x10 9 /L Minore: 30x10 9 /L In assenza di terapia steroidea

8 2006 Donna di 58 anni affetta da ITP cronica dal 1999 Seguita ambulatorialmente fino al 2004 per porpora remittente (riacutizzazioni 2-3/anno) con buona risposta a terapia steroidea a basso dosaggio Successivamente persa al follow-up (autogestione della porpora) Nel 2004 emocromo normale e DAT negativo Marzo: ricovero per anemia emolitica grave

9 Marzo 2006 GB / L, N / L, L 5000/ L, Hb 4.5 g/dl, MCV 86, PLTS / L Non vi sono linfoadenomegalie né epatosplenomegalia Da una settimana astenia, urine scure, ittero sclerale, dispnea Reticolociti 16%, aptoglobina <7 mg/dl, LDH 2640 IU/L, bilirubina tot 4.5 mg/dl Coombs diretto positivo per IgG, IgM, IgA e C3d

10 Sierologie virali negative (HCV, HBV, HIV, EBV, CMV). Anticorpi anti Mycoplasma pneumoniae negativi. Negativa la ricerca di anti DNA, fattore reumatoide, antifosfolipidi TAC total body negativa

11 Mielocentesi Iperplasia eritroide Normale la serie mieloide e megacariocitaria Immunofenotipo midollare assenti popolazioni cellulari clonali

12 terapia Prednisone 1.5 mg/kg die (100 mg totali) Trasfusioni di GRC Normalizzazione piastrine, incremento di Hb a 10 g/dl, graduale risposta degli indici di emolisi Steroide gradualmente ridotto dopo 45 gg di dose piena Relapse a maggio 2006 con 60 mg die IVIg (0.4 g/kg/die per 4 gg) e ciclofosfamide 100 mg die Scarsa risposta

13 Hb (g/dl) S Marc '06 I R May Jul Sept Nov Jan '07 Months DAT platelets (10 9/L) Figure 1: yellow arrows indicate the timing of rituximab infusions; indicates haemoglobin concentration indicates platelets concentration

14 S I LDH (IU/L) Marc '06 R May Jul Sept Nov Jan '07 Months DAT haptoglobin (mg/dl) Figure 2: yellow arrows indicate the timing of rituximab infusions; indicates LDH plasma levels indicates haptoglobin plasma levels

15 Il pericolo trombosi Dopo i primi tre giorni di trattamento cortisonico la paziente sviluppò TVP arti inferiori complicata da embolia polmonare submassiva Lo studio coagulativo (AT, Prot C, Prot S, APCr, genetica del Fattore V Leiden, anomalia protrombinica, MTHFR, APL) e il dosaggio della omocisteinemia risultarono nella norma

16 Epicrisi Il rituximab ha avuto un ruolo determinante nella stabilizzazione del quadro emolitico in questa paziente. Esperienze molteplici in letteratura in AIHA, particolarmente soddisfacenti in CAD e miste In Evans: 16 casi in RC e RP su 19 riportati. Evans tipo misto: 2 casi riportati prima del nostro risolti con rituximab. La paziente mantiene remissione completa all ultimo follow-up di aprile Sta bene. Il Coombs è negativo Necessità di profilassi antitrombotica in caso di emolisi autoimmune in trattamento con steroidi.

17 Riflessioni Data la latenza di risposta della terapia immunosoppressiva, compreso il rituximab, forse sarebbe stato meglio intensificare la terapia alla presentazione (steroidea ad alte dosi a bolo e in associazione a IVIg) Data l esperienza sulle ITP, forse anche in AIHA possibile il risparmio di dose di rituximab. Consolidamento suggerito nel nostro caso dallo straordinario effetto delle prime quattro dosi e dalla presenza di valori ancora molto elevati di LDH dopo le prime 4 dosi (LDH 2500 alla presentazione, 1500 ad un mese dalla ultima dose di rituximab)

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