LLC e AUTOIMMUNITA caso clinico. Elena Maino U.O.EMATOLOGIA Azienda ULSS 12 VENEZIANA

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1 LLC e AUTOIMMUNITA caso clinico Elena Maino U.O.EMATOLOGIA Azienda ULSS 12 VENEZIANA

2 F.P. maschio anni 49 (o;obre 1995) Impiegato; sposato, 2 figli. Anamnesi familiare non significa7va. Anamnesi patologica remota ndp. LLC B rischio intermedio (stadio I,B) Follow up Tipizzazione linfocitaria Linfoci7 B CD5+, CD23+, CD10, CD138, ristrep per catene leggere λ a bassa densità. Biopsia osteomidollare Cellularità 50% con infiltrazione linfoide B a piccoli elemen7 pari al 60% della cellularità totale, talora in cluster, a pa\ern inters7ziale. CitogeneDca Normale Riscontro occasionale Esami ematochimici: GB /mmc (N 9.010; Ly ) Hb 15,8 g/dl PLTS /mmc Esame obiepvo: linfoadenomegalie diffuse 1 2 cm non epatosplenomegalia Asintoma7co Esami Beta 2 microglobulina 1,96 mg/l(1,2 2,5) Test di Coombs dire\o e indire\o nega7vi Ecografia addome Rx torace Non linfoadenomegalie

3 Esami bioumorali GB /mmc (N 2.120; Ly ) Hb 15,2 g/dl PLTS /mmc Test di Coombs dire\o e indire\o nega7vi AsintomaDco Un anno dopo dopo Esame obiejvo Linfoadenomegalie diffuse 2 3 cm Fegato a 3 cm dall arco costale Milza polo inferiore a 3 cm Ecografia addome Rx torace Epato splenomegalia Non linfoadenomegalie significa7ve STUDIO mulncentrico randomizzato Gruppo Italiano Linfomi LLC in fase arva: Fludarabina Clorambucile 60 mg g 1 e g 15 Prednisone 100 mg g 1 5 e g ogni 28 giorni per 8 14 mesi Dopo 8 cicli GB 7.810/mmc (N 2.100; Ly 4.100) Non linfoadenomegalie superficiali, non epato splenomegalia Infiltrazione linfoide B pari al 60%

4 6 anni dopo dopo se;embre 2003 se;embre 2003 (anni 57) Esami bioumorali GB /mmc (N 2.300; Ly ) Hb 13 g/dl PLTS /mmc Beta 2 microglobulina 3,5 mg/l (v.n.1,2 2,5) Esame obiejvo Linfoadenomegalie ascellari bilaterali 2 3 cm. Fegato a 2 cm dall arco costale. Milza polo inferiore a 3 cm. TAC torace addome Linfoadenomegalie diffuse sopra e so\odiaframma7che di 1,5 cm. Biopsia osteomidollare Cellularità 30% con infiltrazione diffusa linfoide B a piccoli elemen7 pari al 90% della cellularità totale. Fludarabina (25 mg/m 2 per 3 gg) + Ciclofosfamide (250 mg/m 2 per 3 gg) 4 cicli Remissione Parziale Terapia di consolidamento con ALEMTUZUMAB 30 mg sc x 3/seRmana, interro;a dopo 4 somministrazioni per polmonite da CMV.

5 18 mesi dopo dopo Profonda astenia Hb 7,8 g/dl GB 8.500/mmc PLTS /mmc Indici di emolisi bilirubina tot 2,8 mg/dl (v.n. 0,3 1,2) dire\a 0,4 mg/dl (v.n. <0,3) LDH 431 U/L (v.n ) aptoglobina <3,0 mg/dl (v.n. 30,0 200,0) re7coloci7 8,3% (v.n. 0,2 2%) Hb g/dl MP 1mg/kg ev PREDNISONE Ig VENA 0.4 mg/kg Test di Coombs indireqo: nega7vo Test di Coombs direqo: posi7vo IgG 1:300 Anemia EmoliNca Autoimmune Stop dopo 3 mesi (indici di emolisi e test di Coombs nega7vi)

6 3 anni dopo dopo (febbraio 2009) Esami bioumorali GB /mmc (N 950; Ly 90280) Hb 10,9 g/dl PLTS /mmc Beta 2 microglobulina 6,1 mg/l Test di Coombs dire\o e indire\o nega7vi Esame obiejvo Linfoadenomegalie diffuse 2 3 cm Fegato a 3 cm dall arco costale Milza polo inferiore a 3 cm Tipizzazione linfocitaria CD38 e ZAP 70 nega7vo Stato mutazionale non mutato CitogeneDca e FISH normali Rituximab +? BendamusNna Fludarabina/Ciclofosfamide 4 cicli Remissione Completa

7 14 mesi dopo dopo (aprile 2010) Esami bioumorali GB 6.000/mmc (N 2.300; Ly 1.900) Hb 15,8 g/dl PLTS /mmc 10 giorni dopo ematomi diffusi GB 5.000/mmc Hb 15,2 g/dl PLTS 1.000/mmc plts/mmc Piastrinopenia Autoimmune MP 1mg/kg ev PREDNISONE Ig VENA 0.4 mg/kg Stop dopo 4 mesi (emocromo normale)

8 Citopenie Autoimmuni e LLC EPIDEMIOLOGIA Incidenza variabile nei diversi studi (<5 38%), negli studi più recen7 il rischio è del 5 10% Anemia Emoli7ca Autoimmune 5 7% Trombocitopenia Immune 1 5% Aplasia Eritroide Pura <1% Circa il 25% delle citopenie nei pazien7 con LLC dipendono da fenomeni autoimmuni. Marker sierologici di autoimmunità (es. TAD+) possono essere riscontra7 nel 10 40% dei pz. Il significato prognos7co delle citopenie autoimmuni nella LLC è ancora incerto. MECCANISMI PATOGENETICI a)produzione dire\a di autoan7corpi (IgM) da parte del clone CLL (<10% dei casi) b)presentazione di an7geni eritrocitari da parte del clone CLL ai linfoci7 T e induzione di una risposta B linfocitaria policlonale (IgG) (90% dei casi) c)rido\o numero e funzione delle cellule Treg indo\o da citochine prodo\e dalle cellule CLL indo\o da farmaci immunosoppressori FLUDARABINA

9 Fa;ori associan a sviluppo di Citopenie Autoimmuni Studio N casi AIC/ totale pz. Mauro et al, /1203 (4,3%) Barcellini et al, /3150 (6,2%) considerando solo i casi di trombocitopenia immune n.v. = non valutato Visco et al, 2008* 64/1278 (5,0%) FATTORI CLINICI Zent et al, /1750 (4,5%) Moreno et al, /960 (7,0%) ZanoP et al, 2010 ETA >65 anni >69 anni no no no no SESSO M no no M no F STADIO n.v. C sec. Binet no III IV sec. Rai C sec. Binet no IPERLEUCOCITOSI > n.e. sì n.v. sì sì FATTORI BIOLOGICI BETA2 MICRO n.v. n.v. n.v. n.v. elevata no 46/290 (15,8%) IgVH n.v. n.v. non mutato non mutato no non mutato ZAP 70 n.v. n.v. posi7vo posi7vo posi7vo posi7vo CARIOTIPO n.v. n.v. no 17p, 11q no no FATTORI LEGATI AL TRATTAMENTO N DI TERAPIE n.v. >2 >1 n.v. no no FLUDARABINA n.v. n.v. no n.v. no no

10 Terapia LLC in PROGRESSIONE: terapia della malara di base Algoritmo terapeu7co AEA in corso di LLC LLC in REMISSIONE: terapia della citopenia autoimmune AEA cor$costeroide: la maggior parte ha risposte rapide, durature in 1/3 dei casi Igvena: risposte rapide ma non durature coadiuvante terapia trasfusionale ITP cor$costeroide: 1/3 risponde, il 40% man7ene per almeno 2 anni DURANTE o ENTRO 12 MESI DALLA TERAPIA: terapia della citopenia autoimmune FLUDARABINA FLUDARABINA I linea: ASSOLTA II linea: RINVIATA A GIUDIZIO Dearden. Hematology Studio CLL4 (I linea Fluda +/ Ciclofosfamide): F 11% vs FC 5% Studio CLL8 (I linea R FC vs FC): <1% Le linee guida internazionali raccomandano di non ritra;are con fludarabina pazienn che sviluppino citopenie immuni in corso di tra;amento con fludarabina; non è chiaro se questa raccomandazione valga anche per i pazien7 che sviluppano complicanze autoimmuni a distanza dal tra\amento.

11 Considerazioni sul caso clinico Il paziente F.P. ha presentato due disnnte citopenie autoimmuni nel corso di una lunga storia di LLC. In entrambi i casi la complicanza si è verificata dopo mesi dalla fine del tra;amento con Fludarabina e Ciclofosfamide (associa7 a Campath nel 2003 e a Rituximab nel 2009). Entrambe le complicanze autoimmuni hanno risposto favorevolmente alla terapia steroidea + IgVena e, ad oggi, non si sono verificate recidive. FATTORI DI RISCHIO NEL PAZIENTE F.P. ETA <65 anni BETA2 MICRO normale N DI TERAPIE >1 SESSO M IgVH non mutato FLUDARABINA sì STADIO I sec. Rai ZAP 70 normale IPERLEUCOCITOSI no CARIOTIPO normale La scelta del tra\amento di seconda/terza linea nei pazien7 con LLC che abbiano presentato manifestazioni autoimmuni a distanza dai preceden7 tra\amen7 richiede un a;enta valutazione dei rischi e benefici delle possibili opzioni terapeu7che ancora disponibili.