CASO CLINICO n.3 CRIOAGGLUTININEMIA: ha un ruolo il Rituximab? Dr. Piero Maria Stefani Struttura Complessa di Ematologia Presidio Ospedaliero Ca

Transcript

1 CASO CLINICO n.3 CRIOAGGLUTININEMIA: ha un ruolo il Rituximab? Dr. Piero Maria Stefani Struttura Complessa di Ematologia Presidio Ospedaliero Ca Foncello TREVISO

2 Le Crioagglutininemie FORMA POLICLONALE: donatori sani basso titolo bassa avidità ristretta finestra di temperature per il mantenimento del legame all Ag (non supera i ) specificità anti I, anti i, raramente anti P NESSUNA ATTIVITA IN VIVO SPESSO SECONDARIE A: Infezione da Mycoplasma (anticorpi anti I), da EBV (anticorpi anti i), adenovirus Post AlloBMT In corso di Artrite Reumatoide, Sclerodermia, LES, Polimialgia Reumatica, ITP.

3 Le Crioagglutininemie monoclonali Forma IDIOPATICA Forma SECONDARIA COMPONENTE MONOCLONALE IgM (più raramente IgG o IgA) Titolo 1/2.000 Prevalenza 16/ Età media 70 aa. Manifestazioni cliniche: acrocianosi, fenomeno di Raynaud, livedo reticularis Emolisi prevalentemente extravascolare in sede EPATICA, in misura minore a livello di milza, polmone e linfonodi. Si generano sferociti

4 Le Crioagglutininemie L AGGLUTINAZIONE AVVIENE ALL ESTREMITA DEL GRANDE CIRCOLO NON APPENA IL RITORNO VENOSO RIPORTA LE EMAZIE A LIVELLO CENTRALE SI FISSA IL COMPLEMENTO MENTRE SI LIBERA L ANTICORPO L EMAZIA DIVENTA VISIBILE AL SISTEMA RETICOLO ISTIOCITARIO EPATICO. UNA MINIMA QUOTA DI EMAZIE VA INCONTRO A LISI COMPLEMENTO MEDIATA. IL COMPLEMENTO RISULTA SEMPRE LIEVEMENTE RIDOTTO.

5 PATOGENESI

6 Le Crioagglutininemie CONSEGUENZE CLINICHE: ANEMIA LIEVE (circa 9 gr/dl), MCV > 140 fl, riduzione del n. assoluto di emazie, incremento di LDH e della BILIRUBINA INDIRETTA APTOGLOBINA CONSUMATA TEST DI COOMBS DIRETTO POSITIVO PER C3d.

7 Le Crioagglutininemie: terapia Malattia scarsamente responsiva a steroidi, alchilanti, analoghi purinici (2CdA), IFN, splenectomia, Danazolo, aferesi con criofiltrazione (come procedura in pazienti che necessitano di interventi prevalentemente cardiochirurgici.

8 Le Crioagglutininemie: terapia IN CORSO DI FLOGOSI L INCREMENTO DEI FATTORI DEL COMPLEMENTO INDOTTO DALLA FLOGOSI NE RENDE DISPONIBILI MAGGIORI QUANTITA FAVORENDO L EMOLISI C-MEDIATA: FENOMENO PARADOSSO NON TRASFONDERE MAI PLASMA EVITARE L ESPOSIZIONE AL FREDDO

9 Le Crioagglutininemie OS 12.5 aa. dalla diagnosi Durante il decorso emerge generalmente una malattia linfoproliferativa: 50 % dei casi LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE Più raramente: Linfoma Splenico della zona marginale (SMZL) o Linfoma Linfocitico (SLL). CITOGENETICA: +3, t(8;22) Restrizione genica: IgG HV4-34

10 LA VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

11 Caso Clinico Donna 63enne affetta da: 1. pregressa Epatite C 2. diverticolosi colica 3. cardiopatia ischemica 4. ipertensione arteriosa 5. diabete mellito NID 6. ipercolesterolemia 7. spondilodiscoartrosi, pregressa laminectomia 8. pregressa TVP 9. pregressa colecistectomia per colelitiasi

12 Caso Clinico Ottobre 2004: riscontro occasionale di Crioagglutininemia titolo 1:2 associata a componente monoclonale IgM/k, emocromo nella norma nessun segno clinico o laboratoristico di emolisi, rilievo di una popolazione clonale B alla tipizzazione linfocitaria HCV-RNA NEGATIVO nella norma C3, C4; immunocomplessi circolanti, test di Coombs diretto ed indiretto, crioglobuline, ANA, ENA, ANCA e Fattore Reumatoide negativi. Rx torace nella norma Ecografia addominale: fegato modicamente aumentato di volume senza significative alterazioni ecostrutturali eccetto aspetto steatosico, vie biliari in colecistectomizzata, pancreas, reni, milza e aorta regolari, vescica poco espansa

13 Caso Clinico RICOVERO ( ) presso reparto medico per anemizzazione e polimialgie diffuse. All ingresso la Paziente appare pallida, ma eupnoica ed in compenso emodinamico, non linfoadenomegalie né epatosplenomegalia.

14 Caso Clinico LABORATORIO: G.B (N 59 %, L 31 %, M 8 %, B 1 %), Hb 6.4 g/dl, MCV 110 fl, reticolociti 9.4 % (v.n. < 2.0), PLT ; crioagglutinine positive a 4 a titolo 1/256, test di Coombs diretto positivo per auto-igg, C g/dl, (v.n ), C4 5.9 mg/dl (v.n ), test di Coombs indiretto negativo popolazione clonale B ad immunofenotipo CD5-, CD10-, CD23+, CD38-, CD103-, SmIg a media densità, elettroforesi proteica con componente monoclonale IgM/k in zona γ pari a 13.9 %, IgG 847 g/dl, IgM 123 mg/dl, IgA 185 mg/dl, β2-microglobulina 1.8 mcg/dl, immunoelettroforesi urinaria negativa, ricerca crioglobuline negativa,

15 Caso Clinico VES 2, bilirubina totale 1.4 mg/dl, bilirubina indiretta 0.9 mg/dl bilirubina diretta 0.5 mg/dl, aptoglobina 12.9 mg/dl (v.n. > 30), LDH 423 U/L (v.n. < 440), fosfatasi alcalina, GGT, transaminasi, albumina, proteine totali e tempi coagulativi nella norma, ferritina ng/ml; anticorpi anti-parete gastrica, anti-tireoglobulina e anti-perossidasi tiroidea negativi, TSH mcui/ml (v.n. > 0.350), FT3 1,29 pg/ml (v.n. > 1.5), FT ng/dl, PTH pg/ml (v.n. < 72.0), PCR normale, reazione di Waaler-Rose, Fattore Reumatoide, ANA, ENA, ANCA negativi, α-fetoproteina, CEA, Ca19.9, Ca125 negativi, minimo non significativo incremento di Ca15.3 (38.5 U/ml v.n. < 26.0); Sierologia per HCV positività border-line, HCV-RNA negativo, sierologie per HVB ed HIV negative.

16 Caso Clinico TAC collo-torace-addome: non linfoadenopatie, angioma epatico al II segmento, non dilatazione delle vie biliari, pancreas, milza, reni, surreni e reni nella norma, regolare il calibro dei vasi retroperitoneali. Nulla da segnalare in piccolo bacino. Agoaspirato midollare: midollo ipoplasico con alterazioni displastiche aspecifiche. Biopsia osteomidollare: midollo osseo con minimi aggregati linfoidi verosimilmente aspecifici.

17 Caso Clinico TERAPIA: 1. Metil-Prednisolone 1mg/kg 2. Desametazone 40 mg ev per 4 giorni + Ciclofosfamide 1.5 g x 2 boli seguiti da 2 ulteriori somministrazioni di Desametazone allo stesso dosaggio. 3. Trasfusione di emazie Nessun rallentamento del ritmo trasfusionale inoltre comparsa di paraparesi e conseguente allettamento: TAC cerebrale diretta: negativa per lesioni focali; EMG: polineuropatia sensitivo-motoria di tipo assonale. ricerca di anticorpi antimag e antigangliosidi: negativa. valutazione neurologica: autoimmunitario. quadro neurologico di tipo

18 Caso Clinico Rachicentesi esplorativa: esame citologico microbiologico e ricerca delle bande oligoclonali negativi. RMN dorso-lombare: moderate alterazioni degenerative a carico dei metameri dorsali nel tratto medio-inferiore alterazione degenerativa dei dischi intervertebrali, esito di laminectomia sinistra biopsia del grasso periombelicale: negativa per amiloide.

19 Caso Clinico Nonostante: profilassi con LMWH, precedenti controlli dell ecodoppler venoso AAII sempre negativi per TVP episodio di insufficienza respiratoria acuta. TAC spirale urgente + scintigrafia polmonare solo perfusoria (incapacità della Paziente ad eseguire anche una valutazione ventilatoria): tromboembolia polmonare Terapia eparinica in i.c.

20 Caso Clinico TERAPIA DI III LINEA: RITUXIMAB 4 DOSI SETTIMANALI: rapida riduzione del fabbisogno trasfusionale seguito da normalizzazione del livello di aptoglobina. La Paziente viene trasferita in reparto riabilitativo con: G.B /mcl, Hb 9.4 g/dl, PLT /mcl, LDH 392 U/L

21 Caso Clinico Alla dimissione prosegue con ulteriori 5 dosi mensili di rituximab. Dal ricovero al termine del mantenimento sono state trasfuse in tutto 40 unità di emazie. Progressivo rallentamento del ritmo trasfusionale fino a sospensione. Persistenza a titolo ridotto della crioagglutinina e della componente monoclonale, persistenza di test di Coombs diretto positivo.

22 Caso Clinico Dal termine del mantenimento (agosto 2005) ad oggi: 1. Hb 12,0 g/dl relativamente stabile e senza necessità trasfusionali 2. Livelli di aptoglobina appena al di sotto l intervallo di normalità 3. Reticolocitosi variabile tra 2 e 20 % 4. Lento recupero neurologico con miglioramento documentato anche all EMG

23 IL RUOLO DEL RITUXIMAB ORR 50 % TIME TO RESPONSE 1.5 mesi, TTF 11 mesi, INCREMENTO MEDIO DI Hb CIRCA 4 g/dl, indipendentemente da precedenti trattamenti. IL TRATTAMENTO CONCOMITANTE CON IFN SEMBRA OFFRIRE UN MIGLIORE CONTROLLO DEL QUADRO ALLA RICADUTA E POSSIBILE TRATTARE NUOVAMENTE CON RITUXIMAB

24 IL RUOLO DEL RITUXIMAB ref Study n. Age Dosi R ORR % TTF mesi Berentsen 2004 Prospective phase II (25) 8 (2) CR (4) PR (52) 2-42 Schollkopf 2006 Prospective phase II CR (5) PR (40) 2-18 Berentsen 2006 Retrospective n.a. CR (10) PR (50) N.A

25 IL RUOLO DEL RITUXIMAB COST-EFFECTIVENESS MANCANO STUDI DI FARMACOECONOMIA Delluc Haematologica 2006 Panwar Int J Lab Haematol 2008 L USO DEL RITUXIMAB ANCHE IN UNA PATOLOGIA A BASSA AGGRESSIVITA IN RAPPORTO AD ALTRE FORME DI TRATTAMENTO SEMBRA COMPORTARE MINORI COSTI RISPETTO AD ALTRI APPROCCI TERAPEUTICI

26 RITUXIMAB e CRIOAGGLUTININEMIA : HA UN RUOLO IL MANTENIMENTO? Pulik Br J Haematol 2002;117:993. Case report: 77enne con Crioagglutininemia primitiva Terapia di I linea: Prednisone 1 mg/mg + CTX 150 mg/die per due anni Ricaduta refrattaria al ripristino della precedente terapia. Rituximab 4 dosi settimanali con risposta immediata. Nuova ricaduta dopo 6 mesi nuovamente responsiva a Rituximab somministrato con differente schedula: 1 dose ogni 15 giorni per 2 mesi seguita da altre dosi a distanza di 3, 4 e 6 settimane. RC dopo 6 mesi mantenuta con 1 dose ogni 2 mesi

27 IL RUOLO DEL RITUXIMAB LE BASSE DOSI DI RITUXIMAB (100 mg/die): per ora solo esperienze aneddotiche: Provan Haematologica 2007 D Arena Am J Hematol 2008

28 EPICRISI LA NOSTRA PAZIENTE HA AVUTO UN BENEFICIO IMMEDIATO IN LINEA CON I DATI DELLA LETTERATURA NESSUNA COMPLICANZA CORRELABILE A RITUXIMAB LA QUALITA DELLA RISPOSTA ANCHE SE PARZIALE SI MANTIENE NEL TEMPO NEL NOSTRO CASO ANCHE L ANDAMENTO CLINICO DELLA POLINEUROPATIA SEMBRA ESSERE STATO INFLUENZATO DAL RITUXIMAB L EFFETTO GLOBALE IN TERMINI DI QUALITA DI VITA E SUPERIORE AL SOLO CONTROLLO DELL EMOLISI