CRIOGLOBULINEMIA MISTA
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- Rita Coco
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1 CRIOGLOBULINEMIA MISTA
2 CRIOGLOBULINEMIA MISTA La Crioglobulinemia mista (CM) è una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro descritta come malattia autonoma per la prima volta da Meltzer e Franklin nel 1966
3 La Crioglobulinemia deve il nome alla presenza in circolo di CRIOGLOBULINE Le Crioglobuline sono immunoglobuline sieriche che precipitano a temperature inferiori ai 37 C e si risolubilizzano all aumentare della temperatura In base alla loro composizione si distinguono tre tipi di Crioglobuline: Tipo I: crioprecipitato composto da una sola Ig (IgG, o IgA, o IgM) Tipo II: IgG (autoantigene) + IgM monoclonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide) Tipo III: IgG (autoantigene) + IgM policlonale (autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)
4 CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINE Tipo I crioglobulinemia Composizione Ig monoclonale isolata IgG >IgM >IgA o cat. leggere monoclonali Caratteristiche biologiche autoaggregazione attraverso il frammento Fc immunoglobulinico Caratteristiche alterazioni tissutali della patologiche malattia associata Associazioni cliniche m. linfoproliferative: mieloma multiplo, malattia di Waldestrom, LLC, linfoma NH Tipo II crioglobulinemia mista Immunocomplessi: autoag Ig policlonale + autoab monoclonale IgM > IgG > IgA autoab monoclonale con attività di FR vasculite leucocitoclastica, espansione B e infiltrati B cellulari Infezioni, malattie autoimmuni, neoplasie, disordini linfoproliferativi Tipo III crioglobulinemia mista Immunocomplessi: autoag e autoab entrambi policlonali autoab policlonale con attività di FR (di solito IgM) vasculite leucocitoclastica, espansione B e infiltrati B cellulari Infezioni, malattie autoimmuni, neoplasie, disordini linfoproliferativi
5 DEFINIZIONE: CRIOPRECIPITATO presenza nel siero conservato a +4 C C per almeno 48 ore di precipitato composto da una o più Ig che scompare riportando il siero a + 37 C METODO DI RICERCA CRIOGLOBULINE: separazione siero da sangue (prelevato a caldo) a 37 C C per 1-21 h conservazione del siero in provetta per 7 giorni a freddo (+ 4 C) precipitazione nel siero di una o più Ig (IgG, IgA, IgM) valutazione criocrito (percentuale di crioglobuline impaccate rispetto al siero totale centrifugato a freddo) caratterizzazione crioglobuline (ID semplice, immunoelettroforesi, immunofissazione ecc.)
6 CM: ETIOPATOGENESI La CM è correlata all infezione da HCV 1989: scoperta dell HCV principale responsabile epatite nonanon B e carcinoma epatico 1990 Anti- HCV nel 30-54% delle CM 1991: HCV RNA nell 86% delle CM
7 HCV E MALATTIE A) Associazioni sicure crioglobulinemia mista porfiria cutanea tarda B) Associazioni significative epatite autoimmune linfoma a cellule B gammopatie monoclonali C) Associazioni possibili poliartrite sindrome sicca polidermatomiosite fibrosi polmonare diabete mellito tireopatie carcinoma tiroide
8 MALATTIE AUTOIMMUNI E FATTORI INFETTIVI Infezioni note e loro manifestazioni autoimmuni Endocardite batterica diffusa vasculite cutanea; GN Febbre reumatica artrite; cardite; corea AIDS psoriasi; morbo di Reiter; DM/PM Borreliosi malattia di Lyme Enteriti batteriche morbo di Reiter Uretriti non gonococciche morbo di Reiter
9 MALATTIE AUTOIMMUNI E FATTORI INFETTIVI Malattie autoimmuni con possibile eziologia infettiva Diabete mellito di tipo 1 CMV Artrite Reumatoide micoplasma Lupus Eritematoso Spondilite anchilosante Sclerosi sistemica Coxackievirus, rubella, EBV, parvovirus, micobatteri, Retrovirus,, EBV, micobatteri Klebsiella CMV, Parvovirus B19
10 CM: PATOGENESI L HCV è un virus epatotropo e linfotropo L interazione tra l HCV l e il linfocita B avviene mediante il legame tra la proteina virale E2 dell envelope envelope virale e il recettore cellulare CD 81 del linfocita B I linfociti B infettati vanno incontro ad espansione policlonale e producono un ampia gamma di anticorpi Gli anticorpi prodotti formano immunocomplessi circolanti La deposizione intravasale degli immunocomplessi circolanti (crioglobuline miste) è causa della vasculite
11 CM: VASCULITE DA IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI Deposizione intravasale di immunocomplessi circolanti Attivazione del sistema del complemento per via classica e alternativa Liberazione di fattori chemiotattici per leucociti (PMN) Danno vascolare da liberazione da parte dei PMN di radicali dell ossigeno, proteasi,, enzimi lisosomiali Ulteriore amplificazione della flogosi
12 CM: CLINICA TRIADE CLASSICA: porpora astenia artralgie
13 CM: CLINICA Accanto all impegno vasculitico cutaneo, la malattia può colpire tutti gli organi interni ed in particolare il SNP (multinevrite sensitivomotoria), il rene (GNF membranoproliferativa) e il distretto mesenterico (vasculite addominale)
14 CRITERI CLASSIFICATIVI Criteri Maggiori Minori sierologici crioglobuline miste ipocomplementemia (C4) FR +, HCV +, HBV + istologici Vasculite leucocitoclastica Infiltrati B cellulari (epatici o midollari) clinici Porpora epatite cronica GNF membranoproliferativa neuropatia periferica ulcere cutanee Diagnosi di certezza: 3 criteri maggiori oppure 1 criterio sierologico maggiore + 2 minori clinici + 2 minori istologici /sierologici Diagnosi di probabilità: - 1 criterio sierologico maggiore + 1 clinico minore + 1 minore sierologico o istologico - porpora o vasculite leucocitoclastica + 1 sintomo clinico minore +1 minore sierologico o istologico - 2 clinici minori + 2 sierologici minori o istologici
15 CM E MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE Il virus dell HCV è un virus epato e linfotropo e può esercitare un azione oncogenica in due direzioni diverse: l epatocarcinomal ed il linfoma a cellulle B. Il LNH si verifica circa nel 10% dei pazienti con CM CM linfociti Linfoma a cellule B HCV epatociti Epatocarcinoma Cirrosi
16 HCV E MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE Fattori genetici/ambientali HCV (altri virus?) HCVE2-CD81 T(14/18) Sovraespressione bcl-2 Inibizione apoptosi Proliferazione cellule B Autoanticorpi, FR, IC, crio CM Aumentata sopravvivenza Altre alterazioni genetiche Linfomi
17 CM E MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE Il processo di linfomagenesi è un processo multistep che prevede i seguenti passaggi: Proliferazione policlonale benigna Proliferazione oligoclonale (lesioni linfoproliferative non maligne di incerto significato: MLDUS ) Linfoma NH di basso grado della zona marginale
18 CM: TERAPIA Asintomatica Nessuna terapia Manifestazioni lievi/ moderate Basse dosi di CS e/o dieta LAC porpora, atenia, artralgie,, artrite, neuropatia periferica sensitiva Manifestazioni gravi nefropatia, ulcere, neuropatia sensitivo-motoria, vasculite epatite attiva Linfoma CS e/o plasmaferesi, e/o CFX alfa-inf + ribavirina chemioterapia, eradicazione NB: Tentare di eradicare HCV in tutti i casi
COS E LA CRIOGLOBULINA? ( < 37 C ) > 37. A : TIPO
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