Disordini immuni in corso di malattie linfoproliferative

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1 Udine, 8 Maggio 29 Disordini immuni in corso di malattie linfoproliferative Carlo Visco Divisione di Ematologia Ospedale San Bortolo -Vicenza-

2 Fenomeni autoimmuni e futuro sviluppo di malattie linfoproliferative NHL OR (95% CI) NHL subtype Rheumatoid arthritis Sjögren syndrome 1.5 (1.1 to 1.9) 6.1 (1.4 to 27) Heterogeneous x1 parothyd MZL Systemic lupus erythematosus Autoimmune hemolytic anemia Celiac disease 4.5 (1. to 21) 2.6 (1.2 to 5.2) 2.1 (1. to 4.8) DLBCL, MZL, HL DLBCL, MZL, T-cell T-cell NHL Smedby KE, Blood 28 Anderson LA, Int J cancer 29

3 Fenomeni autoimmuni in corso di malattie linfoproliferative Disease CLL 14 patients No (%) Non Hodgkin s Lymphoma 311 Patients * No (%) Hodgkin's Disease 135 Patients No (%) Multiple Myeloma 93 Patients No (%) Rheumatoid arthritis 6 (2) 1 (.7) SLE, AS, BD, HT, SS 1 (1) 1 (.3) 1 (.7) 2 (2) Glomeruproliferative disease 2 (.6) 2 (2) Evan's syndrome 1 (1) 1 (.3) AIHA 8 (8) 3 (1) 1 (.7) AITP 2 (2) 1 (.3) 1 (.7) SLE=Systemic lupus erythematosus, AS=Ankylosyting spondylitis, BD=Behcet's disease, HT=Hashimoto s thyroiditis, SS=Sjogren Sy Duhrsen et al, Br J Haematol 1987 Hamblin, J Clin Pathol 1986; Lischner, Postgrad Med J 1988

4 Correlazione tra sopravvivenza media e proporzione di pazienti con fenomeni autoimmuni HCL % of Patients with Autoimmune Derangements CLL LP-IC CC CB MM LB IB CB-CC ALL Median Survival (months) Duhrsen et al, Br J Haematol 1987; 67:

5 Fenomeni autoimmuni e MLC Anemia Emolitica Autoimmune Idiopatica 245 (45%) Secondaria 294 (55%) 26% patologie autoimmuni 24% neoplasie 5% miscellanea Diagnosi Neoplasie linfoidi LLC LNH LH Altre Neoplasie mieloidi Tumori solidi N pazienti (13) 79 (61%) 13 (1%) 12 (9%) 11 (9%) 3 (2%) 1 (9%) 22% Engelfriet et al. Seminars in Hematology, 1992

6 Fenomeni autoimmuni e MLC Pemfigo paraneoplastico NHL 44% CLL 19% CD 16% WM 4% Timoma 8% Sarcomi 7% Altri 2% Anhal GJ et al, NEJM 199

7 Fenomeni autoimmuni e MLC Pemfigo paraneoplastico Anhal GJ et al, NEJM 199

8 Fenomeni autoimmuni e MLC T-LGL Espansione clonale di linfociti T CD8+CD57+ Forte associazione con fenomeni autoimmuni: neutropenia, PRCA, anemia, piastrinopenia, AR, SS

9 Fisiopatologia dell autoimmunità nelle malattie linfoproliferative Formazione di cloni linfocitari autoreattivi per mancata sorveglianza immunitaria (checkpoints) Rilascio di antigeni tumore-correlati che mimano gli antigeni espressi dalle cellule normali Produzione di autoanticorpi da parte del tumore stesso (WM, CAD) Difettosa produzione di anticorpi anti-idiotipo Anormalità delle cellule T: citochine Th1 dipendenti crea interferenza con la maturazione cellulare (megacariociti-bfu-e) Effetto citotossico diretto delle cellule T (T-LGL)

10 LLC e PATOLOGIA AUTOIMMUNE Clone maligno Età Terapie BFU-E (cellule B CD5+) IL6, IL1, IFN, TGF-ß1 Cellule B CD5- Cellule Th1 e Th2 CD4 Citochine IL2, IL1, IFN, TGF-ß1 CD8 Effetto citotossico diretto HLA-DR+ IgM monoclonali Ag i Ig policlonali (IgG o IgM) GPIIB-IIIA GPIb-IX

11 LLC e PATOLOGIA AUTOIMMUNE IgVh un-mutated CLL B-cells CD38 Zap-7 SYK Mutated Un-mutated p-value CLL patients 6% 4% CLL and AHA 35% 65%.1 CLL and IT 18% 82%.1

12 LLC e PATOLOGIA AUTOIMMUNE CD38 Trasduzione del segnale Zap-7 SYK Perché un-mutated? -BCR polireattivi che legano multipli antigeni -Stimolazione antigenica non difetto apoptotico -Ruolo degli autoantigeni TGF-B IL1 CD31 Stroma, endotelio VEGF IL4 CD4 IFN Cellule T, T-reg, NK CD4 CD8

13 Fenomeni autoimmuni e LLC AEA La AEA si associa a LLC iniziale (2-3%) già trattata (5%) trattata e attiva (1-12%) Hamblin TJ, Semin Oncol, 26 Il tempo medio dalla diagnosi di LLC è 4,1 anni Nelle linee guida del NCI per la LLC, la AEA è inclusa tra i segni di LLC avanzata/attiva Cheson B, Am J Hematol 29; 152, 1988

14 AEA in LLC dopo trattamento Incidenza di AEA nei pazienti trattati con: - Chl: 12% - Flu: 11% - Flu-Cy: 5% - Flu-Cy-R: 6,5% Clinicamente più severa l AEA nei pazienti con Flu in monoterapia Borthakur et al, Br J Hematol 27 Catovsky et al. Lancet 27 Dearden et al, Blood 28

15 AEA e LLC Caratteristiche cliniche e prognostiche Diagnosi di AEA in 52 (4,3%) di 123 pz. 75% non trattati. ++ se stadio avanzato M, ALC, età No differenza nell OS Mauro F. et al. Blood 2; 95:2786 Barcellini W. Et al. Hematologica 26

16 AEA come fattore prognostico UK CLL4 studio prospettico Chl vs Flu vs Flu-Cy in 777 pazienti Dearden C et al. Blood 28;111:182

17 AEA come fattore prognostico Non differenza nelle risposte, PFS e OS nei 19 pazienti con AEA dei 3 trattati con FCR Borthakur et al, Br J Hematol 27 I pazienti con AEA hanno miglior OS dei pazienti con anemia da infiltrazione di malattia Zent et al, Abstr ASH 27

18 AEA come fattore prognostico Casistica di Vicenza-Rovigo Overall Survival 1,8,6,4,2 Patients Deaths CLL CLL and AHA P= Time (months)

19 Piastrinopenia immune e malattie linfoproliferative Prevalenza dallo,5% (NHL e HL) al 2-5% (CLL) I criteri di diagnosi non sono definiti Storia naturale sconosciuta: numerosi case-report o piccole casistiche selezionate Non vi sono linee guida riguardo la terapia L impatto di questa complicanza autoimmune sulla storia naturale delle malattie linfoproliferative non è noto Diehl LF & Ketchum LH, Semin Oncol, 1998 Hamblin TJ, Semin Oncol, 26 Varoczy L, Rheumat int 22

20 Studio retrospettivo multicentrico sulle trombocitopenie immuni nella LLC -VICENZA-ROMA-VERONA- Pazienti consecutivi con LLC diagnosticati nei tre centri partecipanti tra il 1995 e il pazienti con f/u mediano di 6 mesi Identificati 64 pazienti (5%) con IT secondo criteri diagnostici standardizzati Visco et al. Blood 28; 111:111 Visco et al. Leukemia 27; 21:192

21 Caratteristiche cliniche di 64 pazienti con IT e CLL Valutazione alla diagnosi di CLL N (range) % Median Age Older than 6 66 (48-8) Male sex RAI Stage Baseline: WBC (1^3/µL) Hb (g/dl) Plt (1^3/µL) 43,1 (6,2-45) 12,9 (5,3-16,2) 152 (3-528) * TAD Un-mutated IgVh: *Significantly different in comparison to overall CLL population * *

22 Caratteristiche della IT N % Therapy Lines before IT 2 (-5) Time to IT (months) 14,6 ( -82) Plt (1^3/!L) at IT diagnosis 14,9 (1-71) CLL at IT occurrence: Diagnosis SD Progr Last f/u response Durable response Chronic responsive Refractory SD^ Clinical manifestations WHO -1 bleeding signs WHO 4 (severe ) bleeding signs

23 Impatto della IT sul survival 1,8 CLL OS,6,4 CLL and IT,2 P= Time (months)

24 Time to IT or AHA % 1,8,6,4 IT AHA,2 p= Time (months)

25 Complicanze autoimmuni nelle MLC Conclusioni Diversi meccanismi patogenetici alla base dell insorgenza di fenomeni autoimmuni Relazione con il tempo trascorso dalla diagnosi di malattia linfoproliferativa (++ m. croniche) Talora clinicamente insidiose (CAD, PP, IT) Trattamento da adattare al tipo di anticorpo e alla patogenesi

26 Complicanze autoimmuni nella LLC Conclusioni La patogenesi dell autoimmunità è legata a difettosa funzione dei linfociti T, che si correla all attività/aggressività di malattia (Un-mutated) La fludarabina in monoterapia è associata ad insorgenza di AEA e la rende clinicamente insidiosa La IT sembra condizionare la prognosi globale della LLC, ruolo della AEA incerto (variabili dipendenti?) Le opzioni di trattamento sono solo in parte simili a quelle delle forme idiopatiche (talora complesso problema terapeutico)

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28 Piastrinopenia alla diagnosi di LLC 1,8 Patients Deaths RAI IV IT at diagnosis 14 5 Others OS,6,4,2 RAI 4 IT Others Time (months) p=.3 between Others and IT, p=.47 between RAI IV and IT, p<.1 between Others and RAI IV

29 Complicanze autoimmuni nella B-LLC AHA vs IT AHA IT Active disease Rai and Binet Median time from CLL diagnosis Treatment target Refractory to standard treatment Prognostic significance Un-mutated IgVh Yes Advanced 44 months anemia 16% Weak 6-7% No Any 14 months leukemia 32% Strong 8%

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31 Survival dei 64 pazienti con IT e CLL 1,8,6-1 Risk factors Patients Deaths OS,4,2 2 P= Time (months) Independent risk factors: 1) IT occurrence less than 24 months from CLL diagnosis, 2) chronic-refractory IT

32 Risposta generale al trattamento per IT Treatment At least MR NR Chemo* +/- steroids (41) 27 (66%) 14 (34%) IVIg +/- steroids (37) 19 (51%) 18 (49%) Splenectomy (1) 7 (7%) 3 (3%) 6/7 CR

33 Piastrinopenia autoimmune Idiopatica 262 (51,6%) Secondaria 246 (48,4%) M. Linfoproliferative 75 (15%) M. Autoimmuni 17 (21%) Post-virali o da farmaci 64 (12,4%) Totale 58 (1%) M. Linfoproliferative LLC LNH LH Altre N pazienti (75) 3 (6 %) 37 (7,4%) 3 (,6%) 5 (1%) Hegde et al, Clin Lab Hemat 1985

34 IT response to first therapeutic approach in 56 treated patients Response to therapy All patients (n=56) CR (n=21) PR (n=12) MR (n=5) NR (n=18) Chemo+Steroids Chemo * Splenectomy 1 1 Steroids IVIg IVIg+Steroids *Chemotherapy includes Chl alone, COP, CVP; Includes one patient treated with rituximab who obtained CR. Patients treated when plt <2x1^3/µL or bleeding

35 Criteri diagnostici di IT in corso di LLC Dimezzamento della conta piastrinica in meno di 2 settimane con conta < 1x1 3 µl in presenza di: - midollo con megacariociti normali o aumentati oppure - risposta rapida (<7 gg) ad Ig ev o mancata risposta alle trasfusioni piastriniche* Criteri di esclusione splenomegalia rilevante effetto riferibile a pregressa chemioterapia altre cause note (pseudo-piastrinopenia, CID, PTT, HIV-HCV, HIT, infezioni, farmaci)

36 Anemia e piastrinopenia nella LLC 1. Mielosoppressione da chemioterapia 2. Infiltrazione midollare 3. Ipersplenismo 4. Infezione +/- CID 5. Farmaci 6. Crisi aplastica 7. Autoimmune (Coombs;?)

37 Terapia delle complicanze autoimmuni in corso di LLC I pazienti sono già stati pretrattati con citostatici e/o steroidi La splenectomia, talora appropriata per AEA e IT, può non esserlo per la LLC La letteratura propone linee guida per AE e IT idiopatiche, ma molto vari sono i trattamenti in corso di LLC L anemia e la piastrinopenia sono clinicamente più insidiose (pz anziano, minor riserva midollare, immunodepresso, etc.) Gli analoghi purinici sono stati associati all insorgenza di AEA e IT

38 AHA and malignancies N Idiopathic (%) Secondary to malignancies CLL NHL HL WM Others Warm AHA Cold AHA Diehl & Ketchum, Semin Hematol 1998

39 Anemia da anticorpi caldi vs freddi Anticorpo Clonalità Catena pesante Catena leggera Idiopatica Associata a neoplasia LLC LNH Caldi Policlonali IgG Variabile 47% 31% 17% 4% Freddi Monoclonali IgM Lambda 49% 24% 1% 6% HL 3% 3% Altre 7% 14% Disordini autoimmuni 22% 3% Infezione % 24% Diehl LF et al. Hemolytic anemia and cancer. Cancer Treat Rev, 22: 33, 1996