Linfoistiocitosi emofagocitica Casi clinici. Drssa Carmela De Fusco Ospedale Pediatrico Pausillipon Divisione Onco-Ematologia Pediatrica Napoli
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1 Linfoistiocitosi emofagocitica Casi clinici Drssa Carmela De Fusco Ospedale Pediatrico Pausillipon Divisione Onco-Ematologia Pediatrica Napoli
2 Il caso di Annunziata
3 Il caso di Annunziata 8 anni: - FEBBRE da 1 mese non responsiva ad antibiotici e/o antipiretici - Astenia - Sonnolenza - Cefalea Esame obiettivo Pallore cutaneo Linfoadenopatia laterocervicale e inguinale Epatosplenomegalia Nistagmo sx Anamnesi familiare Genitori consanguinei I grado Sorella deceduta 3 anni prima all età di 3 anni
4 Il caso di Annunziata Anamnesi Personale G. 3 anni Mononucleosi Infettiva della Quadro durata clinico di circa di Mononucleosi 10 infettiva giorni. Sierologia positiva per EBV Nel corso degli ultimi 3 anni 4 episodi febbrili, associati a citopenia e splenomegalia Evoluzione rapidamente progressiva della malattia con comparsa di sintomi neurologici Assenza di sintomi neurologici Nel sospetto di HLH inizia terapia specifica Assenza di emofagocitosi per midollare circa 1 mese quando decede
5 Il caso di Annunziata All ingresso Febbre Astenia Sonnolenza Cefalea Pallore cutaneo Linfoadenopatia laterocervicale e inguinale Epatosplenomegalia Nistagmo sx Laboratorio Pancitopenia: Hb 10.3 g/dl, N 800/mm 3, PLT 69000/mm 3 VES, PCR nella norma Trigliceridi, Transaminasi nella norma Fibrinogeno, Ferritina nella norma
6 Il caso di Annunziata Sierologia A. HAV, HBV, HCV B. Parvovirus B19 C. TORCH D. HIV Negativo E. EBV, Herpes Virus 6 IgM Negativo F. EBV, Herpes Virus 6 IgG Positivo PCR A. HSV-1, HSV-2, CMV, EBV, VZV, HHV-6 NEGATIVO C3, C4, ANA, AMA, ASMA nella norma
7 Il caso di Annunziata Dopo circa 7 giorni STRABISMO CONVERGENTE a sx FO: disco ottico a margini sfumati e rilevati dal piano retinico a sx. Presenza in regione peripapillare di microemorragia a sx, con presenza di essudati biancastri RMN ENCEFALO Aree di elevato segnale nelle immagini T2w e FLAIR a livello dei bracci posteriori delle capsule interne e dei nuclei dentati e dei peduncoli cerebellari. Focolai di analogo segnale a carico della sostanza bianca sopratentoriale. Intensa impregnazione, dopo la somministrazione del mdc paramagnetico ev, della falce cerebrale e del tentorio, che appaiono modicamente ispessiti INFILTRAZIONE LINFOISTIOCITARIA ENCEFALICA TISSUTALE E MENINGEA
8 Il caso di Annunziata Aspirato midollare Cellularità discreta. Ridotti i megacariociti. Segni di displasia a carico della serie mieloide e della serie eritroide, quest ultima lievemente ridotta quantitativamente. Si osservano istiociti peraltro normali e senza segni di eritrofagocitosi. Qualche plasmacellula. Immunofenotipo nella norma. Esame chimico-fisico liquor Proteinorrachia Cellule 10/mmc Attività NK Assente
9 Il caso di Annunziata DIAGNOSI DI LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA
10 Il caso di Annunziata Analisi di sequenza Analisi molecolare Esoni 2 e 3 gene della perforina (PRF1) Nessuna mutazione patogenetica Gene MUNC 13-4 MUTAZIONE ESONE G (616G) IN OMOZIGOSI
11 Il caso di Filomena
12 Il caso di Filomena 11anni 8mesi: -FEBBRE da 8 giorni non responsiva ad antibiotici e/o antipiretici -Dispnea -Feci liquide, vomito Esame obiettivo Condizioni scadenti Pallore cutaneo Disidratazione Epatosplenomegalia Rash volto tipo a farfalla Anamnesi familiare Genitori non consanguinei Negativa Anamnesi Personale
13 Il caso di Filomena Laboratorio Es. Emocromocitometrico nella norma Hb10.4 g/dl, N 2300/mmc,PLT 30000/mmc PCR +++ AST, ALT LDH (1463), Ferritina (11900) Trigliceridi Fibrinogeno Rx Torace Addensamento polmonare. Versamento pleurico Eco Addome Epatosplenomegalia, versamento ascitico
14 Il caso di Filomena Patologia autoimmune? LEISHMANIOSI? M. VIRALE? Attivazione istiocitaria primaria/secondaria?
15 Il caso di Filomena Laboratorio SIEROLOGIA NEGATIVA TORCH EBV Parvovirus ANA, ASMA, AMA NEGATIVO C3,C4 NELLA NORMA Aspirato midollare Cellularità ridotta. Serie eritroide molto esile. Serie mieloide meglio rappresentata e normomaturante. Serie megacariocita ridotta. Assenza di immagini riferibili ad attivazione istiocitaria, né cellle atipiche o parassiti
16 Il caso di Filomena Sottopopolazioni Linfocitarie CD 16+CD56 3% vn 15+7 diminuzione cell NK. Espressione citofluorimetrica Perforina Perforina normalmente espressa
17 Il caso di Filomena HLH PROTOCOLLO HLH-2004 LABORATORIO -HB, N, PLT -Fibrinogeno, albumina -Ferritina, trigliceridi CLINICA - scomparsa della febbre -Riduzione epatosplenomegalia
18 Il caso di Bianca
19 Il caso di Bianca 7 anni 7 mesi: - Febbre elevata da 7 giorni non responsiva ad antipiretici ed antibiotici Esame obiettivo Condizioni scadenti Linfonodi palpabili in sede laterocervicale, sottomandibolare, inguinale Faringe iperemico, tonsille ipertrofiche ed essudanti Edema palpebrale Epatosplenomegalia (fino ad OT) MONONUCLEOSI INFETTIVA? EBNA e VCA IgM POSITIVI Tampone faringeo negativo Sierologia TORCH, Leishmania negativo
20 Il caso di Bianca Laboratorio Pancitopenia: Hb 12.3 g/dl, GB 6600/mm 3 (L60.5%), PLT 69000/mm 3 VES 47 PCR 13.8 Trigliceridi 208 AST 150 ALT 321 Fibrinogeno 274 LDH 1047 PT 72%
21 Il caso di Bianca Terapia antibiotica e corticosteroidi Peggioramento clinico con dispnea e ortopnea Laboratorio Citopenia: Hb 8.9 g/dl, GB 7000/mm 3 (L48.1%), PLT 37000/mm 3 Trigliceridi 419 AST 404 ALT 165 Ferritina 4600 Fibrinogeno 101 LDH 2139 DDimero 3166
22 Il caso di Bianca S. Attivazione istiocitaria?? HLH secondaria?? Aspirato midollare Presenza di istiociti, segni di attivazione linfocitaria e di fagocitosi Sottopopolazioni linfocitarie Diminuzione dei linfociti T totali in particolar degli helper. Presenza di attivazione linfocitaria. Esame liquor Pleiocitosi sostenuta da cellule linfoidi normali Si osservano rari elementi ad abito istiocitario
23 Il caso di Bianca Attività NK Nella norma Espressione perforina Notevole riduzione dell espressione della perforina sia sui linfociti CD8 sia sulle cellule NK
24 Il caso di Bianca DIAGNOSI HLH PROTOCOLLO HLH-2004
25 TAKE HOME MESSAGE. 1. L HLH è una malattia dall espressione clinica variabile: lo stesso genotipo si può associare a fenotipi diversi 2. La febbre non responsiva agli antibiotici è un sintomo d allarme 3. La valutazione dell organomegalia non deve essere MAI omessa nella valutazione fisica del paziente 4. Valutare sempre l eventuale consanguineità dei genitori nell anamnesi familiare 5. Diagnosi è insidiosa malattie virali e autoimmuni più frequenti possono fuorviare 6. Il laboratorio è fondamentale per l orientamento diagnostico, in particolare la FERRITINEMIA, che ha anche un valore prognostico.
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Caso clinico. Emocromo: Hb 14,5 g/dl; PLT 230000/mmc; GB 7700/mmc; formula N45 E1 B0 L50 M4; (Linfociti 4350/mmc)
Caso clinico Sesso: M Età: 55 anni Professione: insegnante APR: muta APP: riscontro occasionale di inversione della formula con lieve linfocitosi assoluta Emocromo: Hb 14,5 g/dl; PLT 230000/mmc; GB 7700/mmc;
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