TERAPIA CON BISFOSFONATI

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1 Mieloma Multiplo, una nuova era Pescara settembre 2009 TERAPIA CON FOSFONATI Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica Seràgnoli Università di Bologna

2 Bisfosfonati O OH P OH O P OH OH O pirofosfato

3 Meccanismo d azione dei bisfosfonati di prima generazione

4 Meccanismo d azione degli aminobisfosfonati HMG-CoA UPTAKE mevalonato fosfomevalonato mevalonato difosfato PERDITA DI FUNZIONE dimetilallil difosfato geranil difosfato isopentenil-difosfato APOPTOSI colesterolo farnesil difosfato geranil geranil difosfato Proteine farnesilate Proteine geranilgeranilate

5 Attività inibente il riassorbimento osseo in vitro Potenza relativa in vivo Etidronato 1 1 Clodronato 8 10 Pamidronato Alendronato Ibandronato Acido zoledronico

6 Cochrane review 11 studi randomizzati 1113 pazienti trattati con bisfosfonati 1070 pazienti non trattati (controllo) Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza Significativa riduzione dell incidenza delle fratture vertebrali Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali Riduzione del dolore Djulbegovich et al, 2001

7 Studi successivi alla Cochrane Review Au/anno Bisfosfonato Nr pz Durata Berenson 2001 Pamidronato vs Acido Zoledronico mo Rosen 2001 Pamidronato vs mo Acido Zoledronico Nel MM: Comparabile incidenza di eventi scheletrici Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio Acido Zoledronico

8 Linee guida basate sull evidenza Mieloma multiplo ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002 SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

9 Effetti collaterali Evento Flu-like sd Congiuntivite Ipocalcemia Tossicità renale Incidenza 4.3% 1.2% 8% 1.5% Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Rosen LS, et al. Cancer 2004;100: Papapetrou PD. Hormones 2009;8:96-110

10 Incidenza ONJ Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

11 Successive raccomandazioni Mieloma multiplo ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007 EMN Terpos et al Annal Oncol 2009 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni

12 Acido zoledronico e osteoblastogenesi Ebert et al, Bone 2009

13 Disegno dello studio Riassorbimento Pyd Dpyd Crosslaps Neoformazione Osteocalcina Fosfatasi alcalina ossea Ac Zoledronico Tali-dex PBSC Tx-1 Tx Mesi

14 Crosslaps pmol/l p=0.000 p=0.02 p=ns Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi

15 Markers di neoformazione ossea U/L p=0.000 p=ns p=0.05 osteocalcina BAP 10 p=0.008 p=ns p= Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi

16 Meccanismo d azione degli aminobisfosfonati Coxon et al, Bone 2008

17 Meccanismo d azione degli aminobisfosfonati HMG-CoA Reazioni di fase acuta mevalonato fosfomevalonato mevalonato difosfato dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato geranil difosfato IPP>> IPP IPP monociti Linfociti T γδ colesterolo farnesil difosfato geranil geranil difosfato Proteine farnesilate Proteine geranilgeranilate

18 Linfociti Tγδ 1-10% dei linfociti T circolanti Prima linea di difesa Immunosorveglianza Riconoscono piccoli antigeni non peptidici Non necessitano di processazione dell antigene

19 Attivazione dei linfociti Tγδ da parte di acido zoledronico Induction of γδ T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo Francesco Dieli et al Blood September 15th, 2003

20 Attivazione dei linfociti Tγδ da parte di acido zoledronico

21 Attività antineoplastica di acido Zoledronico Apoptosi Sinergismo Aparicio et al, Leukemia 1998;12: Tassone et al, Leukemia 2000;14: Modulazione dell adesione Anti-angiogenesi Corso et al, Cancer 2005;104: Wood et al, JPET 2002;302:

22 Attività antineoplastica di acido Zoledronico: studi in vivo MM PAMIDRONATO AC ZOLEDRONICO ACIDO ZOLEDRONICO MM Yaccoby et al, Br J Haematol 2002

23 Attività antineoplastica di acido zoledonico determinata da inibizione della prenilazione delle proteine Guenther et al, Int J Cancer 2009

24 Attività antineoplastica di acido Zoledronico Gnant et al, N Engl J Med Zoledronic acid 4 mg Placebo P <.01 P < Event-free survival Overall survival Aviles et al, Med Oncol 2007

25 Progetto preclinico Sistema immune Acido Zoledronico Altri farmaci Plasmacellule Cellule stromali/ vasi