Ac#on of Bisphosphonates Depends on Mineral Binding and Effects on Osteoclasts

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1 Ac#on of Bisphosphonates Depends on Mineral Binding and Effects on Osteoclasts Bind to bone mineral BP Bone BP BP BP Concentrate at sites of bone resorption BP Bone BP BP BP BP BP BP BP Release and intracellular uptake during resorption BP BP BP Bone Loss of resorptive function BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.

2 Russell R, et al. Osteoporosis Int. I999

3 Affinità di legame alla componente minerale dell osso 4 Costanti di affinità dell'assorbimento HAP a ph K L /10 6 L mol CLO ETD RIS IBN ALN ZOL Adattata da Nancollas GH, et al. Bone 2006;38:

4 Persistenza dell effe>o alla sospensione BP BP BP BP High re- uptake Low re- uptake HIGH AFFINITY FOR HAP LOW AFFINITY FOR HAP DERIVATO DA: Russel RG. et al. Osteoporos Int. 2008;19:733 59

5 Modello proposto per l effe>o dei BPs su Osteoclas# e Osteoci# Bisfosfona# osteoclas# osteoci# osteoblas# Inibizione della via del mevalonato Apertura dei canali Cx43 ed asvazione di ERK apoptosi sopravvivenza Plotkin, Bellido et al. Bone, 39: , 2006

6 S S S x x x S S S x + N- bisphosphonato Inibizione di FPP sintetasi S S Funzione dello osteoclasta e sopravvivenza Perdita della funzione dell osteoclasta apoptosi Russel RG. et al. Osteoporos Int. 2008;19:733 59

7 Bisphosphonates: Key Pharmacological Characteristics Binding affinity for bone in vitro Determines in vivo attachment to bone, potency and duration of effect K L (L/mol x 10 6 ) Binding to Hydroxyapatite RIS IBA ALN ZLD rhfpp synthase 2 FPP synthase inhibition in vitro Determines antiresorptive potential IC 50 (nm) Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38: Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296: RIS IBA ALN ZLD

8 Affinità di legame alla componente minerale dell osso 4 Costanti di affinità dell'assorbimento HAP a ph K L /10 6 L mol CLO ETD RIS IBN ALN ZOL Adattata da Nancollas GH, et al. Bone 2006;38:

9 Effe>o alla sospensione CLODRONATO Low re- uptake LOW AFFINITY FOR HAP HIGHER DIFFUSION AT DIFFERENT BONE SITES DERIVATO DA: Russel RG. et al. Osteoporos Int. 2008;19:733 59

10 Meccanismo d azione dei bisfosfona# 3 Vengono internalizzati nell osteoclasta, andandone ad alterare la funzionalità e favorendone l apoptosi 2 Vengono rilasciati localmente durante il riassorbimento osseo BP attivi 1 Si legano all HAP, diffondono e si accumulano nell osso BP inattivi (intrappolati nell osso)

11 EffeS del clodronato sulla stru>ura degli osteoclas# Distruzione del ruffled border (adesione tra osteoclasta e matrice ossea) " Distruzione dello scheletro endocellulare di actina" Apoptosi" M.J. Rogers et al. / Bone 49 (2011) 34 41

12 Storia della terapia per l osteoporosi orale so>ocute endovena intramuscolare Clodronato 100 mg im Clodronato 400 mg/die Alendronato 10mg/die Risedronato 5 mg/die Raloxifene 60 mg/die Alendronato 70 mg/sett Teriparatide 20mcg/die Ibandronato 2,5 mg/die Risedronato 35 mg/sett Ibandronato 150/mese Ranelato di stronzio 2 gr/die PTH 1-84/die Ibandronato 3 mg ev/3 mesi Zolendronato 5 mg ev/anno Risedronato 150 mg/mese giornaliero sesmanale mensile trimestrale annuale 1990

13 483 donne in post- menopausa con Op e/o almeno un fra>ura vertebrale (stratum 1) 2 gruppi: clodronato 800 mg per os o placebo Durata dello studio 3 anni

14 5592 donne di età 75 anni 2 gruppi: clodronato 800 mg per os o placebo Durata dello studio 3 anni % riduzione: Fx cliniche 20 %, Fx di femore 29%

15 ALENDRONATO Studio FIT donne in post- menopausa di età tra 55 e 81 anni con Op con o senza una fra>ura vertebrale 2 gruppi: alendronato per os o placebo Valutazione: Rx colonna, marcatori ossei, DXA Durata dello studio 3 anni

16 et al donne in post- menopausa di età tra 65 e 89 anni con Op con o senza una fra>ura vertebrale o con T- score femore <- 1.5 e una fra>ura vertebrale moderata 2 gruppi: zolendronato iv o placebo Valutazione: Rx colonna, marcatori ossei, DXA Durata dello studio 3 anni % riduzione: Fx vertebrali 70 %, Fx di femore 41%

17 EFFICACIA ANTIFRATTURATIVA DEI FARMACI ANTIOSTEOPOROTICI Clodronate + +

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19 1223 donne di età di 60 anni Durata dello studio 15 anni

20 RISCHI ASSOCIATI ALLA TERAPIA CON BISFOSFONATI Osteonecrosi della mandibola Fra>ure a#piche del femore Fibrillazione atriale Cancro dell esofago Disturbi gastro- intes#nali Alterazione della funzione renale Sindrome influenzale Ipocalcemia Alterazioni infiammatorie degli occhi

21 Donne che avevavo eseguito per 3 anni risedronato o placebo nello studio VERT- NA Sono state seguite per 1 anno solo con calcio e vitamina D

22 ONJ: 1: : Fra>ure a#piche: 8: pazien#/anno

23 et al

24 MONITORAGGIO DELLA VACANZA TERAPEUTICA Significa#va diminuzione della densità ossea Aumento significa#vo dei marcatori ossei Rivalutazione dei pazien# dopo 2-3 anni dall'interruzione della terapia con la valutazione del rischio di fra>ura con le carte del rischio Comparsa di una nuova fra>ura da fragilità

25 NUOVI SCHEMI TERAPEUTICI Terapia sequenziale Bisfosfonato bisfosfonato Bisfosfonato altro farmaco an#riassorbi#vo Bisfosfonato farmaco anabolico Farmaco anabolico bisfosfonato Terapia combinata Farmaco anabolico + farmaco an#riassorbi#vo farmaco an#riassorbi#vo + farmaco an#riassorbi#vo

26 238 PM women with OP randomly assigned to PTH (1-84) or alendronate (10 mg) or both treatments for one yr Black et al, NEJM 2005

27 et al 412 donne in postmenopausa con osteoporosi 3 guppi: Acido Zoledronico 5 mg più teripara#de giornaliero, acido zoledronico da solo o teripara#de da solo Durata dello studio 52 sesmane

28 solo se concomitano sintomi climaterici TSEC Vacanza terapeucca max 2 anni supplem di calcio (se carente) supplem di vitd (se carente) corre>o s#le di vita Modificato da: Seeman E et al. Med J Aust 2004

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