Trattamento farmacologico dell osteoporosi nel paziente oncologico

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1 Trattamento farmacologico dell osteoporosi nel paziente oncologico Laura Gianotti SC Endocrinologia Diabetologia e Metabolismo A.O. S.Croce e Carle Cuneo

2 Di cosa parleremo? CTIBL: cancer therapy induced bone loss Indotta dal blocco ormonale nel tumore della mammella e della prostata Farmaci adiuvanti di protezione ossea

3 prostata, sia la malattia stessa sia i trattamenti chemioterapia / steroidi / ormonoterapia ) pongono a rischio l integrità scheletrica Cancer Treatment and Bone Health Catherine Handforth Stella D Oronzo Robert Coleman Janet Brown Calcified Tissue International (2018) 102:

4 ne health during endocrine therapy for cancer an D Rachner, Robert Coleman, Peyman Hadji, Lorenz C Hofbauer cet Diabetes Endocrinol 2018 Ad eccezione del tamoxifene, l ormono terapia induce profondi effe negativi sull osso, sebbene gli effetti positivi sulla sopravvivenza giustifichin ampiamente il loro impiego. La salute dell osso va monitorata attivamente e preservata nei pazienti con malattia oncologica in trattament con ormono-terapia.

5 CTIBL Cancer Teraphy Induced Bone Loss

6 Cancer Treatment Induced Bone Loss Rapid and severe bone loss resulting from cancer therapies that lead to estrogen or androgen deprivation Various cancer therapies decrease BMD and increase fracture risk Androgen-deprivation therapy Estrogen-deprivation therapy Chemotherapy Surgical (castration) CTIBL has significant clinical, social, and economic consequences Related fractures are associated with decreased quality of life and shorter survival

7 adiuvante neoplasia mammaria e prostatica diverse tipologie di blocco ormonale GnRH analoghi ±Tamoxifene Inibitori Aromatasi GnRH analoghi ± antiandrogeni

8 Soppressione estrogenica e perdita ossea Blocco estrogenico e effetti molecolari in cellula mammella Soppressione estrogenica e perdita ossea 8

9 Terapia di deprivazione androgenica (ADT) effetti su tumore e osso ADT T T T Oe Oe Oe ADT significantly suppresses androgen production, which suppresses tumour growth ADT shuts down oestrogenproduction, which causes significant bone loss and increased risk of fracture T Testosterone Prostate cancer cell Oe Oestrogen

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11 Bone Loss With Cancer Therapies Bone Loss at 1 Yr Naturally Occurring Bone Loss CTIBL Normal Men [1] Postmenopausal Women [1] Menopausal Women [1] Al Therapy in Postmenopausal Women [2] ADT [3] Al Therapy + GnRH Agonist in Premenopausal Women [4] Premature Menopause Secondary to Chemotherapy [5] 1. Kanis JA. Osteoporosis. 1997: Eastell R, et al. J Bone Mineral Res Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161: Gnant M, et al. Lancet Oncol. 2008;9: Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:

12 Rischio di frattura: categorie a rischio rdita BMD Donne pre-menopausa Menopausa indotta da chemioterapici Donne trattate con GnRH analogo Maschi in ADT Donne che passano da tamoxifene a AI Donne in terapia con AI di età> 70 anni Rischio frattura

13 erdita ossea e rischio frattura in CTBIL Effetto precoce e rapido giànel 1 anno terapia Paragonabile a osteoporosi indotta da steroidi l rischio di frattura èindipendente dai alori di BMD

14 Incidenza attesa e reale di fratture in donne con tumore della mammella Figura 2 da Bertoldo et al 2016 Il rischio di frattura vertebrale a 3 anni in donne con carcinoma mammella è 5 volte superiore rispetto a donne controllo Luftner D et al The Breast 201

15 14 12 P < Tamoxifen Anastrozole Exemestane Letrozole 10 Fractures (%) P = P < ATAC [1] (68 Mos) IES [2] (58 Mos) BIG 1-98 [3] (26 Mos) 1. Howell A, et al. Lancet. 2005;365: Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8: Thürlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353:

16 Dipendente da BMD ETA Indipendente da BMD ETA a ricerca della frattura vertebrale con morfometria conferma un alta prevalenza di fratture in donne trattate con IA dipendenti PRE-Terapia dall esposizione IN-Terapia a AI ma non dalla BMD e durata della terapia stessa e dalla durata della terapia

17 RISCHIO DI FRATTURA CORRELATO A ADT IN CA PROSTATA La riduzione BMD del 10 15% raddoppia il rischio di Fx e i pazienti con carcinoma prostatico in ADT hanno un rischio 5 volte superiore di avere una frattura rispetto alla popolazione generale Tilman D Rachner et al Lancet Diabetes Endocrinol 201

18 La frattura correla con aumento della mortalità Mortality after fragility fracture is higher in men. Men with prostate cancer experiencing a fracture had a fold higher overall mortality risk than those who did not (95% CI, ) Cianferrotti et al Oncotarget 2017

19 Chi è a rischio di CTIBL? La soglia di rischio fratturativo non può essere valutata unicame on la BMD Soglia densitometrica : T score -2? Considerare la presenza di fattori di rischio

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21 Raccomandazioni IOF 2017

22 - Mancanza soglia T score - Perdita BMD veloce - Cofattori di rischio per Fx - Terapia efficace up-front anziché dopo Fx - Efficacia antifx indipendente da BMD

23 Quando iniziare il trattamento? Quale farmaco? Per quanto tempo?

24 ancanza soglia T score erdita BMD veloce ofattori di rischio per Fx erapia più efficace up-front fficacia indipendente da BMD Avvio alla terapia con antiriassorbitivi all inizio della terapia di blocco ormonale

25 ta 79 Prevenzione primaria in donne in menopausa o maschi 50 anni con rischio di frattura elevato Trattamento >3 mesi, anche solo in previsione, con prednisone 5 mg/die o equivalenti di altri corticosteroidi I scelta: Alendronato (± vitd) Risedronato, Zoledronato II scelta: Denosumab Trattamento in corso di blocco ormonale adiuvante I scelta: Alendronato (± vitd) Risedronato, Zoledronato Denosumab T score BMD colonna o femore -3 Storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore T score BMD colonna o femore -4 Comorbilitàa rischio di frattura (AR ed altre connettiviti, diabete, BPCO, MICI, AIDS, Parkinson, sclerosi multipla, grave disabilità motoria) I scelta: Alendronato (± vitd), Risedronato II scelta: Denosumab, Zoledronato, Ibandronato, Raloxifene, Bazedoxifene III scelta: Stronzio ranelato

26 QUALE FARMACO? ???????????? Oral Bisphosphonates Calcitonin Teriparatide Raloxifene Hormone Replacement Therapy Denosumab IV Bisphosphonates Strontium ranelate PT Transderm Calcilytics Anti-sclerostin Anti-Dickkopf Cathepsin K Inhibitors

27 Efficacia antifratturativa dei farmaci approvati in Europa

28 Side effects e complicanze della terapia Bisfosfonati a)effetti gastrici (esofagite,epigastralgia) b)danno renale (aumento creatinina) c)fibrillazione atriale d)ipocalcemia e)osteonecrosi della mandibola f)fratture femorali atipiche g)frozen bone h)reazione di fase acuta ( bisf IV):reale 40% pz ) Denosumab a)osteonecrosi della mandibola b)ipocalcemia

29 uale farmaco nella CTIBL? Bisfosfonati Denosumab

30 Coleman R et al 2015

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32 Terapia CTBIL - BISFOSFONATI - DENOSUMAB Linee guida SIOMMMS 20

33 ABCSG-18: denosumab riduce il tempo di comparsa della prima frattura in donne in terapia con AI Percentage risk of fracture Overall cumulative incidence of first clinical fractures Denosumab: n = 92 HR = 0.50 (95% CI: ) P < Placebo Risk of fracture (%) Placebo: n = 176 Denosumab Months since randomisation Number at risk Placebo Denosumab nant M, et al. Lancet 2015;386: Percentage risk of fracture based on Kaplan Meier time-to-event analysis within each treatment group at 6-m The HR and P value were calculated from a Cox model including treatment groups as the independent variabl by the randomisation stratif Error ba CI, confidence interval; H

34 Denosumab riduce l incidenza delle fratture liniche vs placebo indipendentemente dalla BM basale Normal BMD (baseline T-score 1.0) Osteopenia (baseline T-score < 1.0) HR = 0.44 (95% CI: ) P < Placebo Denosumab HR = 0.57 (95% CI: ) P = Risk of fracture (%) Overall cumulative incidence of first clinical fractures Denosumab: n = 43/938 Placebo: n = 92/934 Risk of fracture (%) Overall cumulative incidence of first clinical fractures Denosumab: n = 49/773 Placebo: n = 84/775 Number at risk Placebo Denosumab Months since randomisation Number at risk Placebo Denosumab Months since randomisation Adapted from Gnant M, et al. Lancet 2015;386: (and supplementary appendix).

35 PATIENTS WITH PROSTATE CANCER Oltre al follow-up oncologico, i pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di complicanze metaboliche e osteoporosi secondarie all ipogonadismo farmaco-indotto.

36 nosumab in Men Receiving Androgenprivation therapy for Prostate Cancer Primary endpoint: BMD increase Secondary endpoint: new fractures Smith MR et al N Engl J Med August 20; 361(8):

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38 Per quanto tempo proseguire?

39 ancanza soglia T score erdita BMD veloce ofattori di rischio per Fx erapia efficace up-front anziché dopo Fx fficacia antifx indipendente da BMD Durata della terapia non definit Consigliabile per l intera durat della terapia di blocco ormona

40 Gestione del paziente con CTIBL al termine della terapia di blocco ormonale Recupero di BMD dopo sospensione ormonoterapiasia in F sia in M, dipendente da etàe FdR e dalla terapia con antiriassorbitivi condotta Bisfosfonati os e ev sospensione o vacanza terapeuticae rivalutazione a distanza di tempo Denosumab mancano dati in questa categoria di pazienti. In soggetti con osteoporosi non associata a CTIBL la sospensionedella terapia con denosumab si associa a perdita di BMD e dell efficacia anti-fratturativa, per cui suggerito di proseguire da subito con un amino-bisfosfonato (es alendronato) allo scopo di creare una soppressione duratura del turn-over osseo con effetto coda a lungo termine consolidamento farmacologico

41 Conclusioni Il blocco ormonale provoca effetti negativi sull osso : CTIBL Diverse tipologie di pazienti ( M/F, età, pre o post-menopausa, quale ormono-terapia) Il rischio fratturativo èelevato e non èdefinibile da una soglia densitometrica Terapia raccomandata: antiriassorbitivi (bisfosfonati, denosumab) associati a calcio e vitamina D, con avvio precoce up front Delineata anche dalla nota 79 -prevenzione primaria per donne e uomini >50 anni in terapia ormonale adiuvante Il rischio fratturativo si riduce al termine del trattamento di blocco ormonale, ma occorre rivalutare il rischio fratturativo per eventuale proseguimento terapia o per il consolidamento farmacologico.

42 Vi ringrazio