Prevenzione dell osteoporosi e delle fratture da fragilità: quale ruolo per i bisfosfonati?

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1 Prevenzione Prevenzione dell osteoporosi e delle fratture da fragilità: quale ruolo per i bisfosfonati? Giovanni D'Avola Città Nessuna umana investigazione si può dimandare vera scienza s'essa non passa per le matematiche dimostrazioni. Leonardo Da Vinci L impatto epidemiologico dell osteoporosi ha raggiunto ormai livelli preoccupanti e purtroppo destinati a crescere ulteriormente. Secondo i dati dello studio ESOPO che ha coinvolto persone e 83 centri specialistici sparsi sul territorio nazionale, essa colpisce il 23% delle donne sopra i 40 anni e il 14% degli uomini con più di 60 anni. Questi dati assumono una connotazione ancor più preoccupante quando si fa riferimento alle complicanze fratturative che possono manifestarsi in qualsiasi sede, ma che classicamente coinvolgono con maggior frequenza il corpo vertebrale, l estremo distale del radio e l estremo prossimale del femore. In particolare, le lesioni che interessano il comparto femorale hanno un incidenza che aumenta in modo esponenziale una volta superati i 65 anni e, oltre a comportare una mortalità del 5% in fase acuta e del 15-20% a un anno, nonché una disabilità deambulatoria del 20%, risultano associate a un recupero della completa autonomia nelle attività quotidiane solo nel 30-40% dei casi. Infine, secondo stime recenti, il numero complessivo di fratture d anca registrato in Italia nel periodo nei soggetti di età 65 anni è pari a , con un incremento del 28,5% nell arco di 6 anni. La forza dei numeri di queste brevi annotazioni epidemiologiche rende conto del preoccupante aumento dei costi socio-sanitari attribuibili all osteoporosi e alle sue complicanze e quindi della necessità, ormai sempre più impellente, di attivare strategie preventive efficaci e incisive. Un ultimo aspetto da non sottovalutare riguarda la prevenzione secondaria, ossia i provvedimenti antiosteoporotici da prendere nei pazienti che hanno già subito una frattura da fragilità. In questo caso, la necessità di ricorrere a una terapia antiosteoporosi diventa, se possibile, ancora più stringente poiché si è visto che il rischio di sviluppare un nuovo evento fratturativo aumenta considerevolmente. 28

2 Prevenzione: mission possible Nell ambito delle strategie farmacologiche attualmente disponibili per contrastare l osteoporosi e le sue complicanze, i bisfosfonati rappresentano indubbiamente la classe terapeutica che può vantare la più vasta mole di evidenze, tanto che essi sono attualmente considerati il gold standard per stabilire l effetto antiosteoporotico di un farmaco. Tuttavia, come spesso accade, accanto al generico effetto di classe, questi principi attivi presentano differenze importanti che ne caratterizzano le proprietà farmacologiche e ne condizionano l efficacia clinica e le indicazioni. Basti pensare, per esempio, al diverso ruolo esercitato da questi principi attivi sulle fratture vertebrali e non vertebrali, poiché, nell ambito dell osteoporosi, le uniche molecole ad aver dimostrato un effetto positivo su entrambi i fronti, lesioni femorali incluse, sono l alendronato e il risedronato. In particolare, nei trial clinici risedronato si è dimostrato efficace già dopo 6 mesi di trattamento. Dagli RCT al mondo reale L efficacia clinica di un farmaco e quindi le sue indicazioni terapeutiche vengono stabilite attraverso i trial clinici randomizzati (RCT) in doppio cieco e versus placebo. Per quanto riguarda nello specifico i farmaci antifratturativi, risedronato è la molecola che presenta lo spettro di attività più ampio, avendo comprovato la sua validità in prevenzione sia primaria che secondaria in svariate tipologie di pazienti: prevenzione dell osteoporosi post-menopausale, trattamento dell osteoporosi postmenopausale senza e con fratture pregresse, trattamento dell osteoporosi negli uomini ad alto rischio, prevenzione e trattamento dell osteoporosi da corticosteroidi (tabella 1). Tabella 1. Indicazioni dei vari farmaci antiosteoporotici Prevenzione Trattamento Prevenzione e Trattamento dell osteoporosi dell osteoporosi dell osteoporosi trattamento dell osteoporosi post-menopausale post-menopausale negli uomini indotta dalla terapia Per ridurre il rischio Per ridurre il rischio ad alto rischio corticosteroidea di fratture vertebrali di fratture dell anca Risedronato 5 mg 35 mg 5 mg 5 mg, 35 mg, 75 mg 5 mg, 35 mg, 75 mg (donne in post-menopausa) Zoledronato - 5 mg/anno - 5 mg/anno 5 mg/anno Alendronato - 10 mg 10 mg 10 mg, 70 mg 10 mg, 70 mg Alendronato mg + vit. D 2800; 70 mg + vit. D 2800; + vitamina D 70 mg + vit. D mg + vit. D 5600 Ibandronato mg/mese - Stronzio ranelato g/die 2 g/die Teriparatide/ormone - 20 μg teriparatide 20 μg teriparatide 20 μg teriparatide - paratiroideo 100 μg ormone 100 μg ormone 100 μg ormone Raloxifene 60 mg mg - 29

3 Figura 1. Rischio relativo aggiustato di frattura femorale a 6, 12 e 24 mesi RR di frattura femorale 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Risedronato vs riferimento* Mesi *Riferimento=gruppo di controllo caratterizzato da pazienti con un simile profilo di rischio ma non esposti al farmaco. 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Alendronato vs riferimento* Mesi Delmas PD, J Bone Miner Res 2007 Tuttavia, è noto che l'applicazione dei riscontri ottenuti negli RCT alla pratica clinica quotidiana, ossia alla real life, non è un processo automatico, in quanto i dati scaturiti da un ambito strettamente sperimentale potrebbero risultare scarsamente applicabili alla popolazione di assistiti che afferiscono, per esempio, nell ambulatorio del Medico di Medicina Generale (MMG). In effetti, oltre agli indiscussi vantaggi, i limiti degli RCT sono noti da tempo, specie quelli che si riferiscono agli stretti criteri di inclusione utilizzati in questi studi che, di fatto, consentono di arruolare una popolazione estremamente selezionata con una spinta motivazionale generalmente maggiore che si concretizza con una compliance ottimale nei confronti della terapia. Di conseguenza, l efficacia antifratturativa documentata dagli RCT deve superare la prova del mondo reale, obiettivo conseguibile attraverso la conduzione di studi osservazionali, basati sull analisi di dati di pazienti registrati in ampi database sanitari e quindi provenienti dalla realtà clinica quotidiana. Le esperienze cliniche condotte in questo particolare setting hanno dimostrato una sostanziale concordanza tra le evidenze risultanti dagli RCT e quelle provenienti dagli studi osservazionali. E così, per esempio, lo studio osservazionale PROTECT ha evidenziato che risedronato comporta una riduzione del rischio fratturativo non vertebrale a 6 e a 12 mesi del 69% e del 75% rispetto a calcitonina e del 54% e 59% rispetto ad alendronato. Allo stesso modo, lo studio retrospettivo di coorte REAL, volto a verificare i tempi di comparsa dell effetto antifratturativo nei 12 mesi successivi all inizio del trattamento con schema settimanale con risedronato (N=12.215) o alendronato (N=21.615) in donne di età 65 anni, ha dimostrato una minor incidenza di fratture a 6 e 12 mesi nel gruppo trattato con risedronato (-46% a 6 mesi - p=0,02; -43% a 12 mesi - p=0,01). In aggiunta, la riduzione del rischio fratturativo è apparsa significativa già a partire da 12 mesi di trattamento con risedronato, mentre con alendronato la significatività statistica è stata raggiunta dopo 24 mesi di terapia. 30

4 Quest ultimo riscontro conferma la maggiore rapidità d azione di risedronato, già evidenziata dagli RCT (figura 1). Un passo ulteriore verso la real life: lo studio CLEAR La fotografia della realtà clinica quotidiana desunta dagli studi osservazionali non è scevra da inconvenienti: l efficacia preventiva di un farmaco antiosteoporosi, per esempio, può risultare inficiata dalla mancata conoscenza del rischio fratturativo al basale dei soggetti esaminati. Di conseguenza, è stata messa a punto una nuova strategia che consente di superare i limiti insiti nei trial osservazionali classici. Nello specifico, lo studio CLEAR ha utilizzato dei database amministrativi per valutare e seguire nel tempo tre gruppi di donne di età 65 anni in trattamento, rispettivamente, con risedronato (N=78.860), alendronato (N= ) e ibandronato (N=14.288). In figura 2 sono riportate le caratteristiche al basale della popolazione osservata nei tre gruppi. L approccio innovativo consiste nel fatto che, per la prima volta, per ciascun tipo di trattamento vengono presi in considerazione i dati relativi ai medesimi pazienti in due distinti periodi di tempo, ossia i primi tre mesi di terapia (lasso di tempo in cui si presume che il farmaco non abbia ancora esplicato il suo effetto), assunti come controllo, e i successivi 12 mesi durante i quali iniziano a manifestarsi e si consolidano i risultati del trattamento antifratturativo (figura 2); in altre parole, ogni gruppo di trattamento rappresenta il controllo di se stesso. Così facendo si evita il confronto diretto tra i diversi gruppi di trattamento che possono presentare caratteristiche al basale diverse o un effetto residuo dovuto a un precedente utilizzo di bisfosfonati. Figura 2. Studio CLEAR: rappresentazione schematica dell analisi d incidenza Dopo uno screening di 6 mesi durante il quale i pazienti non dovevano aver assunto bisfosfonati, è stata valutata l incidenza di fratture a distanza di tre mesi dall inizio della terapia (basale), ossia quando si presume che il farmaco non ha ancora prodotto il suo effetto, e a distanza di 12 mesi, ossia quando il farmaco ha già manifestato il suo effetto. Ciascun soggetto entrato nello studio è stato valutato per tre esiti: 1) nuove fratture vertebrali; 2) nuove fratture non vertebrali; 3) nuove fratture vertebrali cliniche. Dalla coorte sono state escluse tutte le fratture di origine traumatica. Entrata mello studio dei soggetti osservati (coorte) Rx Periodo di terapia Periodo successivo di terapia Basale Follow-up Almeno 6 mesi 3 mesi Successivi 12 mesi Fattori di rischio per frattura Incidenza fratture Incidenza fratture Abelson A et al, Osteoporos Int

5 I risultati dello studio CLEAR confermano quanto già evidenziato dagli RCT e dai trial osservazionali classici, ossia l effetto favorevole di risedronato e di alendronato sul rischio fratturativo vertebrale e non vertebrale, mentre per ibandronato viene sottolineato un ruolo protettivo solo nei confronti delle fratture vertebrali. Gruppo risedronato: -27% fratture d anca; Gruppo alendronato: -18% fratture d anca; Gruppo ibandronato: nessuna riduzione significativa delle fratture d anca. L approccio innovativo seguito per disegnare lo studio CLEAR consente di eliminare alcuni dei più importanti bias insiti negli studi osservazionali, anche se è chiaro che una corretta valutazione di efficacia deve essere sempre basata sulla forza di evidenza degli RCT. In particolare i dati scaturiti dagli studi RCT sull efficacia antifratturativa, ulteriormente confortati da quelli degli studi osservazionali, consentono di attribuire a risedronato un efficace ruolo preventivo nei confronti delle fratture da fragilità, indipendentemente dal sito in cui esse si determinano, nonché una spiccata attività protettiva nei confronti delle fratture femorali. In conclusione la nuova metodologia adottata nello studio CLEAR, in cui ogni coorte di studio rappresenta il controllo di se stessa, permette di ridurre al minimo i potenziali bias dovuti alle differenti caratteristiche basali della popolazione osservata nei tre gruppi. I risultati così ottenuti confermano l efficacia di risedronato e alendronato nel ridurre significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore. Tali evidenze sono coerenti con l evidenza di efficacia antifratturativa dimostrata in precedenza negli studi RCT e certificano l efficacia antifratturativa dei due bisfosfonati nel real world. Bibliografia 1. Maggi S, Kelsey JL, Litvak J, Heyse SP. Incidence of hip fractures in the elderly: a cross-national analysis. Osteoporos Int 1991; 1, 4: Adami S, Giannini S, Giorgino R et al. The effect of age, weight, and lifestyle factors on calcaneal quantitative ultrasound: the ESOPO study. Osteoporos Int 2003; 14, 3: Piscitelli P, Gimigliano F, Gatto S et al. Hip fractures in Italy: extension study. Osteoporos Int Eastell R, Hannon RA, Garnero P et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate: review of statistical analysis. J Bone Miner Res 2007; 22, 1: Silverman SL, Watts NB, Delmas PD et al. Effectiveness of non verterbral and hip fractures in the first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study. Osteoporosis Int 2007; 18: Abelson A, Ringe JD, Gold DT, Lange JL, Thomas T. Longitudinal change in clinical fracture incidence after initiation of bisphosphonates. Osteoporos Int Epub ahead of print. 32