La scelta della terapia di I linea: ruolo degli inibitori di CDK4/6

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1 CONVEGNO NAZIONALE AIOM GIOVANI La scelta della terapia di I linea: ruolo degli inibitori di CDK4/6 Tutor: Dott.ssa C. Bighin Ospedale Policlinico San Martino Genova Eva Blondeaux Perugia, 7 luglio 2017

2 Meccanismo d azione degli inibitori delle cicline Murphy The Oncol 2015

3 Studi clinici con inibitori delle cicline PALBOCICLIB: + letrozolo Paloma 1 1,2 + letrozolo Paloma fulvestrant Paloma 3 4 RIBOCICLIB + letrozolo Monaleesa fulvestrant Monaleesa-3 (on going) + tamoxifen o NSAI + goserelin Monaleesa-7 (on going) AMEBACICLIB + fulvestrant Monarch letrozolo o anastrozolo Monarch-3 (on going) 1 Finn Lancet 2015; 2 Finn ASCO Ann Meet 2017 ; 3 Finn NEJM 2016; 4 Cristofanilli Lancet Oncol 2016; 5 Hortobagyi NEJM 2016; 6 Sledge JCO 2017

4 PALBOCICLIB Paloma 1 fase II Cohort 1 Cohort 2 - HR +, HER2 abc or mbc Letrozole + Palbociclib 34 pts Letrozole 32 pts - HR +, HER2 abc or mbc - amplif. cyclin D1 or loss of p16 Letrozole + Palbociclib 50 pts Letrozole 49 pts Total pts = 165 pts (cohort 1 +2) Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: ORR, CBR, OS, safety Finn Lancet 2015

5 PALBOCICLIB Paloma 1 Basal characteristics Finn Lancet 2015

6 PALBOCICLIB Paloma 1 Results: PFS PFS=20.2 vs 10.2 months (HR=0.49; p=0.0004) Median follow up: 29.6 months Finn Lancet 2015

7 PALBOCICLIB Paloma 1 Results: OS Finn Lancet 2015

8 PALBOCICLIB Paloma 1 Results: OS ASCO 2017 Median follow up: 64.7 months Finn Abstract ASCO 2017

9 PALBOCICLIB Paloma 1 Results: OS ASCO 2017 Finn Abstract ASCO 2017

10 PALBOCICLIB Paloma 2 fase III Letrozole + Palbociclib 444 pts - Post-menopausal; - HR+ HER2- mbc - (neo)adj NSAI allowed if DFI<12 months 2:1 Letrozole + Placebo 222 pts Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, CBR, duration of response, patient-reported outcome, pharmacokinetic effects, safety and tissue biomarker assessment Finn NEJM 2016

11 PALBOCICLIB Paloma 2 Basal characteristics Finn NEJM 2016

12 PALBOCICLIB Paloma 2 Results: PFS PFS=24.8 vs 14.5 months (HR=0.58; p<0.001) Median follow up: 23 months Finn NEJM 2016

13 PALBOCICLIB Paloma 3 fase III - Pre and postmenopausal; - HR+ HER2- mbc - Endocrine resistant BC* - 1 previous CT for mbc allowed 2:1 Falodex+ Palbociclib Faslodex+ Placebo 347 pts 174 pts *Progression after ET with IA if post-menop or Tam if pre-menop while or within 1 months after treatment in the advanced setting, or while or within 12 months from adj therapy Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: ORR, CBR, OS, duration of response, patient-reported outcome, pharmacokinetic, safety and tissue biomarker assessment Cristofanilli Lancet Oncol 2016

14 PALBOCICLIB Paloma 3 Basal characteristic Cristofanilli Lancet Oncol 2016

15 PALBOCICLIB Paloma 3 PFS= 9.5 vs 4.6 months (HR=0.46; p<0.0001) Results: PFS Median follow up: 8.9 months Cristofanilli Lancet Oncol 2016

16 RIBOCICLIB Monaleesa 2 fase III - Post-menopausal; - HR+ HER2- mbc - no prior therapy for mbc - (neo)adj NSAI allowed if DFI>12 months 1:1 Letrozolo + Ribociclib Letrozolo + Placebo 334 pts 334 pts Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, CBR, safety and QoL Hortobagyi NEJM 2016

17 RIBOCICLIB Monaleesa 2 Basal characteristic Hortobagyi NEJM 2016

18 RIBOCICLIB Monaleesa 2 Results: PFS PFS= not reached vs 14.7 months (HR=0.56: p<0.001) Median follow up: 15.3 months Hortobagyi NEJM 2016

19 AMEBACICLIB Monarch 2 fase III - Pre and postmenopausal; - HR+ HER2- mbc - PD during (neo)adj ET, <12 months from (neo)adj ET or PD during 1 st line ET 2:1 Fulvestrant + Amebaciclib Fulvestrant + Placebo 446 pts 223 pts no prior CT allowed Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: ORR, duration of response, CBR, safety, tolerability, OS, QoL and pharmacokinetics Sledge JCO 2017

20 AMEBACICLIB Monarch 2 Basal characteristics Sledge JCO 2017

21 AMEBACICLIB Monarch 2 PFS= 16.4 vs 9.3 months (HR=0.55; p<0.001) Results: PFS Median follow up: 19.5 months Sledge JCO 2017

22 comparing the three Results PALOMA pts (%) PALOMA pts (%) PALOMA pts (%) MONALEESA pts (%) MONARCH pts (%) DFI Stage IV de novo > 12 months < 12 months 44 (52) 25 (30) 15 (18) 167 (37.6) 178 (40.1) 99 (22.3) (34.1) 216 (64.7) 4 (1.2) - - (8.8) Prior Treatment Adjuvant ET AI Tam Adjuvant CT CT for MBC 27 (32) 14 (17) 24 (29) 34 (40) (56.1) 122 (27.5) 209 (47.1) 213 (48) (40) 113 (33) 175 (52.4) 100 (30) 140 (41.9) 146 (43.7) (59.9) - Site of disease Visceral Non-visceral 37 (44) 47 (56) 214 (48.2) 230 (51.8) 206 (59) 168 (41) 197 (59) 137 (41) 245 (54.9) 198 (44.4) PFS (months) 20.2 vs 10.2 (HR=0.49; p=0.0004) OS (months) 37.5 vs 34.5 (HR=0.897; p=0.28) 24.8 vs 14.5 (HR=0.58; p<0.001) 9.5 vs 4.6 (HR=0.46; p<0.0001) not reached vs 14.7 (HR=0.56: p<0.001) 16.4 vs 9.3 (HR=0.55; p<0.001)

23 comparing the three side effects PALOMA pts (%) PALOMA pts (%) PALOMA pts (%) MONALEESA pts (%) MONARCH pts (%) Neutropenia (G3-4) 45 (54) vs 1 (1) 295 (66.5) vs 3 (1.4) 123 (65) vs 1 (1) 198 (59.3) vs 3 (0.9) 117 (26.5) vs 4 (1.7) Leucopenia (G3-4) 16 (19) vs (24.8) vs 0 95 (28) vs 2 (2) 70 (21) vs 2 (0.6) 39 (8.8) vs 0 Fatigue (G1-2) 30 (36) vs 17 (22) 166 (37.4) vs 61 (27.5) 127 (37) vs 47 (27) 122 (36.5) vs 99 (30.0) 176 (39.9) vs 60 (26.9) Anemia (G1-2) 24 (29) vs 4 (5.0) 107 (24.1) vs 20 (9.0) 86 (25) vs 16 (9) 62 (18.6) vs 15 (4.5) 128 (29) vs 8 (3.6) Alopecia (G1-2) 18 (22) vs 2 (3.0) 146 (32.9) vs 35 (15.8) 58 (17) vs 11 (6) 111 (33.2) vs 51 (15.5) 69 (15.6) vs 4 (1.8) Diarrhea (G3-4) 3 (4) vs 0 6 (1.4) vs 3 (1.4) 0 vs 1 (1) 4 (1.2) vs 3 (0.9) 59 (13.4) vs 1 (0.4) AST/ALT increase (G1-2) (4) vs 5 (3) 52 (15.6) vs 13 (3.9) 59 (13.4) vs 12 (5.4) Allungamento QTc >480 msec (<1) 11 (3.3) -

24 Indicazioni attuali in Italia Palbociclib disponibile in fascia CNN. Nel nostro centro seguiamo le seguenti indicazioni: in prima linea in associazione a Letrozolo per le pazienti stadio IV de novo o per le pazienti con DFI>12 mesi in prima linea in associazione a Fulvestrant per le pazienti con DFI<12 mesi in seconda linea in associazione a Fulvestrant per le pazienti in PD dopo prima linea con IA Ribociclib e Amebaciclib ancora non disponibili Ribociclib utilizzabile dai centri che partecipano allo studio COMPLEEMENT

25 Domande ancora aperte Quale terapia per la paziente con solo metastasi non viscerali e/o malattia limitata? E necessario per forza utilizzare gli inibitori di cicline? Il fulvestrant in monoterapia è un alternativa? (Studio FALCON: nelle pazienti senza malattia viscerale PFS di 22.3 mesi) Le pazienti in premenopausa si considerano come quelle in postmenopausa? Quale terapia a progressione dopo inibitori di cicline? nuova terapia endocrina (everolimus?) chemioterapia? inibitori cicline «beyond progression» con cambio ormonoteraopia o eventuale cambio inibitori cicline?