I TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI (GIST) Dr Agostino Ponzetti S.C. Oncologia Medica 1 Città della Salute e della Scienza

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1 I TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI (GIST) Dr Agostino Ponzetti S.C. Oncologia Medica 1 Città della Salute e della Scienza

2 SOMMARIO TRATTAMENTO ADIUVANTE DOPO RESEZIONE NUOVI FARMACI NELLA MALATTIA METASTICA STUDIO DEI MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI TKI

3 TRATTAMENTO ADIUVANTE DOPO RESEZIONE 1 anno di Imatinib vs placebo 3 anni vs 1 anni di Imatinib DeMatteo RP, Lancet 2009 Joensuu H, JAMA 2012

4 Three vs. 1 year of adjuvant imatinib (IM) for operable high-risk GIST: The second planned analysis of the randomized SSGXVIII/AIO trial. # Joensuu H et al. Disegno dello studio [NCT011] Condotto da 02/2004 a 11/2008 Pazienti con GIST ad alto rischio secondo score NIH - Fletcher Resezione R0 o R1 Random 12 vs 36 mesi di Imatinib 400 mg/die Già pubblicato vantaggio in RFS e OS a 4.5 anni di f-up mediano (ma beneficio OS basato solo su 37 eventi) Popolazione 400 pazienti, età media 60 anni Analisi pre-pianificata a 7,5 anni (171 recidive e 68 decessi) Risultati Vantaggio per il braccio 3 anni in: -RFS (HR 0.60, 95% CI ; P < 0.001) -OS (HR 0.61, 95% CI ; P = 0.046) OS a 5 anni: 93.4% vs 86,8% Simile frequenza di eventi cardiaci (5-7%) e II neoplasie (10-13%)

5 Adjuvant imatinib (IM) for patients (pts) with primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) at significant risk of recurrence: PERSIST-5 planned 3-year interim analysis. # Raut CJ et al. Disegno dello studio [NCT ] Popolazione Risultati Inizio nel Analisi ad interim dopo 3 anni di trattamento Single-arm, pz con GIST e: - Lesione >= 2 cm + >= 5mitosi/50 HPF - GIST non gastrico >= 5 cm Imatinib Adiuvante per 5 anni Età media 60 anni, dimensione media 6.5 cm 99% Resezione R0 68% mutazioni esone 11, 9% mutazioni esone 18 PDGFRA. 91 pazienti, durata mediana del trattamento 34 mesi Tasso di recidiva: 4% ( 1 decesso: pz con D842V; negli altri 3 casi interruzione Imatinib prima della recidiva) Interruzione del trattamento nel 14% pazienti, 34% pazienti riduzione di dose, in 2/3 casi per tossicità E.CO G3-4 più comuni: incremento enzimi epatici, alveolite, carcinoma a cellule renali (1 pz ciascuno) E.CO + comuni: nausea 67%, diarrhea 53%, fatigue.

6 NUOVI FARMACI NELLA MALATTIA METASTICA Farmaco Beneficio clinico (SD+RP+RC, %) ORR (RP + RC, %) PFS Mediana (mesi) OS Mediana (mesi) Imatinib 400 mg [1] Imatinib 800 mg [2] Sunitinib [3] Regorafenib [4] Rechallenge Imatinib [5] References: [1] Demetri G, NEJM 2002; [2] Verweij J, Lancet 2004 ; [3] Demetri G, Lancet 2006 ; [4] Demetri G, Lancet 2013 ; [5] Kang YH, Lancet Oncol 2013.

7 A phase Ib/II study of MEK162 (binimetinib [BINI]) in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST). # 10507, Chi P et al. Background Disegno dello studio [NCT ] In vitro l inibizione di MEK mediante BINI sinergizza con IMATINIB nell inibite ET-V1 a livello delle cellule intestiziali di Cajal. Inizio nel 11/2013: target 62 pazienti. Phase IB disegno 3+3, pz refrattari a TKI Phase II Imatinib 400 mg, pz in I linea, Imatinib 400 mg + Binimetinib 45 mg/die Popolazione Risultati Chi P, Nature pazienti nella fase IB, in media 3 pregresse line di trattamento 25 pazienti complessivi Età media 60 anni DLT: incremento G4 CPK Altre tossicità frequenti di grado 2: edema periferico (5/18) e rash (3/18). 15 pazienti con rivalutazione TC di malattia sec RECIST 1.1 e Choi: 33% PR + 60% SD a 8 settimane. mpfs: non raggiunta In corso analisi biomarkers piattaforma IMPACT

8 Ponatinib efficacy and safety in patients (pts) with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) after tyrosine kinase inhibitor (TKI) failure: Results from a phase 2 study. # Heinrich MC et al. Background Disegno dello studio [NCT ] Popolazione Ponatinib, inibitore multikinasico (Bcr-Abl/T315I e VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH- R, SRC, KIT, RET, TIE2, and FLT3). Attività preclinical in cloni resistenti (ex 14 e ex 17/18, non in ex 13) Inizio nel 05/2013. Fase II. Pazienti con GIST avanzato refrattari Ponatinib 45 mg/die 2 coorti in base a presenza (Arm A) o assenza (arm B) mutazioni ex11 di KIT 45 pazienti ( ). Età media 59 anni. 76% >= 4 trattamenti, 58% 3 TKI. Risultati Endpoint I: CB (SD+RP+CR) a 16 settimane secondo RECIST 1.1: 30% 36% in Arm A vs 14% in Arm B. Tossicità E.CO in 40% pz. Rash, fatigue, stipsi. Severi in 23 pz (nessuno > 10%) 2 decessi possibilmente legati Ponatinib (polmonite e VTE) Safety cardiovascolare: in 5 pazienti eventi trombotici arteriosi (3) o venosi (2)

9 STUDIO DEI MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI TKI 40% 30% Adapted from: Heinrich MC, ASCO 2015, Poster #179 Siravegna G, Genome Biol 2014

10 Plasma sequencing to detect a multitude of secondary KIT resistance mutations in metastatic GIST. # Bauer S, et al. Disegno dello studio Analisi di prelievi di plasma di 22 pazienti con trattati con TKI Confronto con FFPE-plasma mediante Next-Generation Sequencing Analisi panel multigenico (KIT; KRAS; EGFR; PIK3CA; BRAF; NRASM ERBB, TP53, FGFR3) Risultati Riscontro su plasma di 87 mutazioni non-sinonime a livello di KIT (++ esoni 17 e 18). Mutazioni primarie nel 41% pz concordanzaa con FFPE 100% Mutazioni secondarie in 86% pz discordanza tra tessuto e plasma Inoltre mutazioni p53 in 77%, RAS o RAF in 59% (sebbene a bassi livelli) validazione stessa metodica su sample di NSCLC. Fattori negativi per analisi cf-dna: storage prolungato o a alte temperature + stress meccanico.

11 Detection of KIT mutants in circulating tumor DNA (ctdna) and their association with ponatinib anti-tumor activity in patients (pts) with advanced GIST # Heinrich MC et al Disegno dello studio Popolazione Pazienti arruolati nel trial di fase II del Ponatinib (a fallimento altri TKI). In vitro attivo contro mutazioni ex 11, 14 e 17/18. Raccolta plasma al basale e ogni 8 settimane Analisi sedi di mutazioni I (esoni 9, 11 e 13) o II (esoni 13, 14, 17 e 18) mediante tecnica di amplificazione BEAMing. Confronto FFPE-plasma Valutazione associazione tra cambiamenti cf_dna e tumor burden. 105 campioni da 37 pazienti (28 con prelievi ripetuti) Coorte A: Mutazione ex11; Coorte B: ex11 wild-type Risultati Le mutazioni sensibili tendono a diminuire nel tempo, quelle resistenti ad incrementare Frequente identificazione di mutazioni su PLASMA, sia I che II Nel 54% pazienti con mutazioni ex11, >=2 mutazioni II Concordanza 100% nei pazienti con mutazioni I. - Conferma minore attività in pazienti con mutazioni ex9-13 e invece sostanziale attività in pazienti con mutazioni ex11+ex17/18 - Correlazione significativa tra cambiamenti cf-dna e tumor burden

12 Post-ASCO 2015 Grazie per l attenzione!