Regorafenib nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (mcrc): revisione della letteratura e aggiornamenti

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1 69 Recenti Prog Med 15; 16: Regorafenib nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (mcrc): revisione della letteratura e aggiornamenti Alberto Zaniboni 1, Giovanni Mansueto Riassunto. Una delle opzioni terapeutiche emergenti nel carcinoma del colon-retto metastatico è il regorafenib, inibitore multichinasico somministrato per via orale che inibisce diverse chinasi coinvolte nei meccanismi della crescita e della progressione tumorale (angiogenesi, oncogenesi e microambiente tumorale). In uno studio di fase III, condotto in pazienti pretrattati con le terapie standard, regorafenib in associazione alla migliore terapia di supporto ha fatto registrare un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla terapia medica di supporto. Il vantaggio risulta evidente in maniera indipendente dalla presenza o meno di mutazioni dei geni KRAS. Il profilo di tossicità di regorafenib è accettabile, sebbene siano stati riportati alcuni eventi avversi di grado severo che, se gestiti adeguatamente, regrediscono entro poche settimane dall inizio del trattamento. Regorafenib si propone come un nuovo standard di trattamento in pazienti pretrattati con carcinoma metastatico del colon-retto, che non dispongono di alternative terapeutiche. Parole chiave. Carcinoma del colon-retto, inibitore multichinasico, regorafenib. Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer: a review and an update. Summary. Standard chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer is based on a combination of fluoropyrimidines, irinotecan and oxaliplatin. Regorafenib, an oral multikynase inhibitor blocking multiple disease progression-involved pathways, is a new therapeutic option in patients who already received standard therapy. In a phase III randomized, placebo-controlled study regorafenib, as compared to best supportive care, showed a statistically significant improvement in overall survival, irrespective of KRAS mutation status. Safety profile of regorafenib is acceptable, with few severe grade adverse events which can be adequately managed within few weeks after treatment beginning. Regorafenib is a new treatment standard in patients who already received chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Key words. Colorectal cancer, multikinase inhibitor, regorafenib. Introduzione Il trattamento standard nel carcinoma del colon-retto metastatico (mcrc) è ormai da qualche anno basato sull integrazione tra la chemioterapia contenente fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, gli anticorpi monoclonali anti-vegf e anti- EGFR (bevacizumab, cetuximab e panitumumab) 1 e, più recentemente, le proteine di fusione come aflibercept. Tra le opzioni terapeutiche emergenti vi è certamente regorafenib, inibitore multichinasico somministrato per via orale 3. Regorafenib è capace di inibire sia i pathway di segnale coinvolti nella progressione di malattia (TIE, VEGFR 1-3), sia i recettori tirosin-chinasici come KIT e RET, con conseguente blocco della neovascolarizzazione e della crescita tumorale. Un altro effetto si manifesta sul microambiente tumorale, dove regorafenib contribuisce a mantenere intatti i fattori stromali che si oppongono alla progressione di malattia inibendo sia il recettore per il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFR) sia quello per i fibroblasti (FGFR) 4. La dose raccoman- data di regorafenib nei pazienti con mcrc è di 16 mg/die per 3 settimane consecutive seguite da 1 settimana di riposo, da assumersi al mattino accompagnate da una colazione a basso contenuto lipidico per favorire il massimo assorbimento del farmaco. Per quanto riguarda il profilo di tossicità di regorafenib, sebbene siano stati riportati alcuni eventi avversi di grado severo che hanno reso necessarie riduzioni di dose o sospensioni del trattamento, la maggior parte degli eventi avversi non sono cumulativi e, se gestiti in maniera adeguata, regrediscono completamente entro 8 settimane dall inizio del trattamento 5. Regorafenib è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con mcrc precedentemente trattati oppure non candidabili al trattamento con le terapie disponibili (chemioterapia a base di fluoropirimidina, una terapia anti- VEGF e una terapia anti-egfr) e dei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili o metastatici, dopo progressione con imatinib e sunitinib. 1 UO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Istituto Ospedaliero, Brescia; UOC Oncologia Medica, Ospedale Fabrizio Spaziani, Frosinone. Pervenuto il 7 ottobre 15. Accettato dopo revisione il 15 ottobre 15.

2 63 Recenti Progressi in Medicina, 16 (1), dicembre 15 Studio CORRECT CORRECT è uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III controllato verso placebo, che ha arruolato 76 pazienti con mcrc pretrattati 6. I pazienti inseriti nel braccio sperimentale (n=55) ricevevano regorafenib in associazione alla migliore terapia di supporto (BSC), mentre il braccio di controllo (n=55) è stato trattato con placebo + BSC. Obiettivo primario di questo studio era la sopravvivenza globale (overall survival - OS), che si è rivelata significativamente a vantaggio di regorafenib con una riduzione del rischio di morte del 3% rispetto al braccio di controllo (HR,77; 6,4 vs 5, mesi, p=,5) (figura 1). Obiettivi secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il controllo di malattia e il profilo di tollerabilità. Anche il vantaggio in PFS tra i due gruppi è altamente significativo (HR,49; 1,9 vs 1,7 mesi a favore di regorafenib; p<,1) e il rischio di progressione o morte nei pazienti trattati con regorafenib si riduce del 51% rispetto ai pazienti non trattati (figura ). Il fatto che regorafenib sia essenzialmente un citostatico spiega la bassa percentuale (1%) di risposte obiettive, che per lo stesso motivo si ritiene non possano essere valutate nella giusta maniera attraverso i criteri RECIST. Se ai pazienti in risposta aggiungiamo quelli in stabilità di malattia dopo le prime 6 settimane emerge un vantaggio significativo a favore di regorafenib rispetto a placebo (41% vs 15%, p<,1). Pressoché la totalità dei sottogruppi presi in esame nello studio CORRECT beneficia del trattamento con regorafenib rispetto al placebo, compresi i pazienti con mutazione di KRAS. Il profilo di tollerabilità di regorafenib è simile a quello di altri inibitori delle 1 Regorafenib 16 mg OS (%) 5 HR,77, 95% CI,64,94, p=,5 5 Numero di pazienti a rischio Regorafenib Mesi dopo la randomizzazione Figura 1. Studio CORRECT: curve di sopravvivenza globale (OS). 1 Regorafenib 16 mg PFS (%) 5 HR,49, 95% CI,4,58, p<, Mesi dopo la randomizzazione Numero di pazienti a rischio Regorafenib Figura. Studio CORRECT: curve di sopravvivenza libera da progressione (PFS).

3 A. Zaniboni, G. Mansueto: Regorafenib nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (mcrc) 631 tirosin-chinasi (TKI). La fatigue (9%), la diarrea (7%), l ipertensione (7%) e il rash cutaneo (6%) sono le tossicità di grado severo più frequentemente riportate, a cui va aggiunto un 17% di casi con sindrome mano-piede (hand-foot skin reaction - HFSR) di grado 3. La maggior parte degli eventi è comparsa precocemente ed è stata trattata con riduzioni o interruzioni di dose. In termini di qualità della vita, misurata con i questionari EORTC QLQ-C3 ed EQ-5D, non ci sono state differenze significative nelle variazioni rispetto al baseline tra i due gruppi di pazienti 7. Alla luce di questi risultati si può affermare che regorafenib sia uno standard terapeutico nei pazienti pretrattati con mcrc, indipendentemente dal loro stato mutazionale. Studio CONCUR Sulla scorta dei risultati dello studio COR- RECT, che aveva arruolato principalmente pazienti di etnia caucasica, è stato condotto lo studio CONCUR, che ha voluto testare regorafenib nei pazienti di etnia asiatica e i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati 8. Il disegno dello studio era analogo a quello dello studio CORRECT anche se con una dimensione campionaria ridotta (n=4). Obiettivo primario era la sopravvivenza globale. A un follow-up mediano di 7,4 mesi, la OS nel braccio regorafenib (n=136) è risultata significativamente superiore al braccio placebo (n=68), con una riduzione del rischio di morte del 45% (HR,55, mediana 8,8 vs 6,3 mesi, p=,16). Gli eventi avversi di grado severo più frequenti con regorafenib sono stati la HFSR (16%), l ipertensione (11%) e alcune anomalie di laboratorio come l iperbilirubinemia (7%), l ipofosfatemia (7%) e il rialzo delle transaminasi (7% GOT e 6% GPT). In questo studio, a differenza del CORRECT, era permesso l arruolamento anche ai pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia biologica in associazione alla chemioterapia (41% dei pazienti). I dati sull efficacia di regorafenib in pazienti non pretrattati con un farmaco anti-vegf sono disponibili dall analisi per sottogruppi dello studio CONCUR, in cui erano arruolabili anche pazienti che non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con anti-vegf o anti-egfr. Nei pazienti non pretrattati con una terapia target, il beneficio in termini di OS è risultato superiore (HR:,31; 95% CI:,19-,53) rispetto a quello ottenuto dai pazienti pretrattati con un farmaco anti-egfr o anti-vegf (HR:,78; 95% CI:,51-1,19). Studio CONSIGN CONSIGN è uno studio prospettico di fase IIIb 9, in aperto e a singolo braccio, che si inserisce tra gli studi di accesso allargato post-registrativi. L obiettivo primario era quello di raccogliere dati addizionali sul profilo di tollerabilità di regorafenib in pazienti pretrattati con mcrc. I pazienti arruolati (n=87) ricevevano regorafenib alla dose standard di 16 mg/die per 3 settimane consecutive seguite da 7 giorni di riposo fino a decesso, tossicità inaccettabile o uscita dallo studio per volontà del paziente o dello sperimentatore. In caso di malattia in progressione, ogni singolo sperimentatore poteva decidere se far continuare o meno regorafenib al paziente, in assenza di alternative terapeutiche disponibili. Al congresso mondiale di Barcellona 15 sul carcinoma del colon-retto sono stati presentati i dati di PFS e safety 1. Nello studio CONSIGN il 51% dei pazienti presentava una mutazione di KRAS e il 45% era wild-type, mentre non sono noti i dati relativi alla eventuale presenza di mutazioni pan-ras o BRAF. Poco meno della metà dei pazienti (46%) aveva ricevuto almeno 4 linee di trattamento precedente per la malattia metastatica, il 7% ne aveva ricevute 3 e il 6% 1 o. Il tempo mediano di trattamento con regorafenib è stato di,5 mesi, con una mediana di 3 cicli somministrati per paziente (range 1-33) e un 1% di pazienti che ha ricevuto almeno 6 cicli. Il 6% dei pazienti ha avuto bisogno di un interruzione durata almeno 5 giorni e il 49% di essi ha avuto bisogno di una riduzione di dose, in alcuni casi temporanea. Una sintesi dei principali eventi avversi farmaco-correlati di grado 3 è riportata nella tabella 1. Tabella 1. Eventi avversi di grado 3 correlati al farmaco secondari al trattamento rilevati nel 5% dei pazienti. Regorafenib (n=864) % pazienti (n) Grado 3, farmaco-correlato 57 (169) Ipertensione arteriosa 15 (435) Sindrome mano-piede 14 (396) Fatigue 13 (376) Diarrea 5 (135) Ipofosfatemia 5 (149) Gli eventi avversi sono stati misurati usando la versione 4. della NCI-CTC for Adverse Events.

4 63 Recenti Progressi in Medicina, 16 (1), dicembre 15 Altre tossicità di grado 3, emerse in corso di trattamento non necessariamente da correlare al farmaco, sono state l aumento dei livelli di bilirubina (13% dei casi), l ipertransaminasemia (6-7%), l anemia (4%), la piastrinopenia (%) e la neutropenia (1%). In generale, il profilo di tossicità di regorafenib in questo studio è da considerare in linea con quello riportato dal braccio sperimentale dello studio CORRECT. L interruzione del trattamento per tossicità farmaco-correlata si è resa necessaria nel 9% dei pazienti. Il tempo mediano alla progressione è stato di,7 mesi, con una stima di pazienti senza progressione del 15% a 6 mesi e dell 8% a 9 mesi. Le differenze in termini di PFS a seconda dello status di KRAS sono risultate lievi e non significative, con una mediana di,8 mesi per i pazienti wildtype e di,5 mesi per i mutati. In un poster separato sono stati presentati gli stessi dati per la coorte italiana di pazienti (n=683) 11. La PFS e il profilo di tollerabilità sono risultati sovrapponibili a quelli della coorte principale, con una minore percentuale di pazienti che ha manifestato HFSR di grado 3 (1% vs 14% della coorte generale) e di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento per tossicità farmaco-correlata (6% vs 9%). I risultati dello studio CONSIGN mettono in risalto il fatto che, ove necessario, una modifica o un interruzione del dosaggio sono importanti per personalizzare la terapia e quindi per gestire al meglio gli eventi avversi, consentendo al paziente di continuare la terapia mantenendone il beneficio terapeutico. Consigli di pratica clinica nei pazienti in trattamento con regorafenib La selezione dei pazienti candidabili al trattamento con regorafenib è di cruciale importanza. L obiettivo che un oncologo si pone è quello di tenere il paziente in trattamento per il maggior tempo possibile. Si devono quindi selezionare i pazienti che, tollerando la terapia, possano averne il maggior vantaggio. Vanno selezionati pazienti con buone condizioni generali (ECOG PS -1) e vanno seguiti attentamente nelle prime due-quattro settimane di trattamento, poiché questo è il periodo in cui compaiono le tossicità. La HFSR si sviluppa solitamente nel I ciclo e può impattare negativamente sulla qualità di vita dei pazienti e sulle loro relazioni sociali. La reazione mano-piede (HFSR) è l evento avverso che più spesso porta alla necessità di riduzioni di dose o a interruzioni temporanee del trattamento. Per questo motivo, è molto importante prevenire l evento con adeguati accorgimenti, riconoscere precocemente le lesioni cutanee e trattarle adeguatamente. La fatigue è uno degli eventi avversi più frequentemente riportati in corso di trattamento con regorafenib. Essa ha origine precoce e tende successivamente a stabilizzarsi 1. Il monitoraggio della fatigue deve essere eseguito frequentemente in corso di terapia, facendo attenzione a individuare e a gestire tempestivamente le cause potenzialmente in grado di peggiorarla, come l anemia, il dolore, i disturbi del sonno e le anomalie metaboliche. Anche l ipertensione arteriosa si sviluppa precocemente in corso di terapia, pertanto è opportuno il monitoraggio dei livelli pressori del paziente. Se un paziente candidabile a regorafenib presenta un ipertensione non controllata pre-terapia, è necessario correggere e normalizzare i valori pressori prima di iniziare il trattamento, così come se l ipertensione insorge dopo l inizio della terapia con regorafenib è importante somministrare un adeguato trattamento anti-ipertensivo. In generale qualora insorgano eventi avversi correlati al farmaco, adeguamenti del dosaggio di regorafenib permettono di tenere il paziente in trattamento per lunghi periodi ottenendo così il vantaggio di sopravvivenza tanto importante per l oncologo e per il paziente. Bibliografia 1. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 1; 3: Ciombor KK, Berlin J. Aflibercept: a decoy VEGF receptor. Curr Oncol Rep 14; 16: Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY ): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 11; 19: Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY ): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 11; 19: Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al. Time profile of adverse events (AEs) from regorafenib (REG) treatment for metastatic colorectal cancer (mcrc) in the phase III CORRECT study. ASCO Meet Abstr 13; 31: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 13; 381: Siena S, Grothey A, Sobrero A, et al. Effects of regorafenib therapy on health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer in the phase III CORRECT study. European Cancer Congress ECCO 13, abstract Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Lancet Oncol 15; 16: ClinicalTrials.gov: NCT

5 A. Zaniboni, G. Mansueto: Regorafenib nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (mcrc) Van Cutsem E, Ciardiello F, Seitz JF, et al. Results from the large, open-label, phase 3b CONSIGN study of regorafenib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc WCGC 15, abstract LBA Ciardiello F, Falcone A, Cascinu S, et al. Regorafenib for previously treated metastatic colorectal cancer (mcrc): results from 683 italian patients treated in the open-label phase 3b CONSIGN study. Proc ECC 15, abstract Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero AF, et al. Time course of regorafenib-associated adverse events in the phase III CORRECT study. ASCO Meet Abstr 13; 31: 467. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Giovanni Mansueto UOC Oncologia Medica Ospedale Fabrizio Spaziani Via Armando Fabi 31 Frosinone