TERAPIA ADIUVANTE. Sara Bustreo SC Oncologia 1 Presidio Molinette AOU Città della Salute e della Scienza di Torino

Transcript

1 TERAPIA ADIUVANTE Sara Bustreo SC Oncologia 1 Presidio Molinette AOU Città della Salute e della Scienza di Torino

2 I. Attuale «Standard of care» in adiuvante del k colon II. Un «IDEA» sulla durata della chemioterapia adiuvante nello stadio III del k colon (3 mesi vs 6 mesi) III. Ruolo del fenotipo MSI-H (mancata espressione delle proteine codificate dai geni del mismach repair MMR in IHC) nella pianificazione della miglior chemioterapia adiuvante nello stadio II del k colon IV. Chemioterapia adiuvante in k retto

3 Attuale «Standard of care» in adiuvante in k colon

4 Dalla letteratura Il 35% dei pazienti con diagnosi accertata di carcinoma del colon e sottoposti a chirurgia radicale sviluppa una ripresa di malattia, che nel 80% dei casi si verifica entro i primi due o tre anni dall intervento chirurgico e solitamente entro i primi 5 anni. Le recidive locali sono rare nel cancro del colon: le sedi più frequenti di ripresa di malattia a distanza sono: fegato, linfonodi addominali, peritoneo e polmone. La prognosi varia a seconda dello stadio della malattia alla diagnosi (Stadio I 90%, Stadio II 70-80%, Stadio III 40-65% di sopravvivenza a 5 anni). Sargent et al JCO 2009.

5 Un po di chemo-storia La prima dimostrazione dell efficacia di una chemioterapia adiuvante nel k colon risale circa al 1990, quando si stabilì che 12 mesi di trattamento con 5-FU + acido folinico prolungavano DFS e OS rispetto a sola chirurgia. Nel 2004 si è poi stabilito che 6 mesi di trattamento con 5FU+LV erano equivalenti a 12 mesi. Nel 2005 è entrato da protagonista nella storia della chemioterapia adiuvante anche l oxaliplatino (Folfox), con ulteriore miglioramento degli outcomes (DFS e OS) in pts con stadio III o stadio II ad alto rischio. Infine dal 2015 si è stabilito che CAPOX è almeno parimenti efficace rispetto a Folfox.

6 L uso della chemioterapia sistemica adiuvante in stadio I non trova evidenza in letteratura quindi non è indicato nella pratica clinica. L indicazione terapeutica nello stadio II è tutt ora controversa e pazienti esposti a 5-Fluorouracile hanno un beneficio assoluto in sopravvivenza del 2-5%. Nei pazienti in stadio II l impiego della chemioterapia adiuvante a base di 5- fluorouracile/acido folinico andrebbe limitato ai pazienti ad alto rischio per presenza di fattori prognostici sfavorevoli ossia: presentazione alla diagnosi con occlusione, perforazione, infiltrazione per contiguità degli organi vicini (T4b), grading G3, inadeguato numero di linfonodi esaminati (<12), presenza di invasione vascolare, linfatica e/o perineurale. Andre T et al. N Engl J Med Schmoll HI et al. ASCO GI 2012, Abs. 388.Van Cutsem E et al. J Clin Oncol Van Laarhoven HW et al Oncologist 2014.

7 I pazienti con k colon in stadio III (ogni T, N1-2, M0) dopo chirurgia curativa sono candidati a ricevere chemioterapia adiuvante. I regimi di prima scelta sono Folfox (infusionale) e Xelox (Capecitabina), perché essi hanno dimostrato una riduzione del rischio relativo di morte del 33%, con un beneficio assoluto in sopravvivenza del 15-20% (10-15% con sole fluoropirimidine). In pazienti con buona prognosi e/o ridotto PS sono valide alternative Capecitabina oppure 5-FU+ ac.folinico in regime infusionale e bolo. Nel trattamento adiuvante dei pazienti in stadio III nessun vantaggio in sopravvivenza viene ottenuto con 5-fluorouracile/acido folinico in combinazione con irinotecan (regime FOLFIRI) rispetto al trattamento con sola fluoropirimidina. Andre T et al. N Engl J Med Schmoll HI et al. ASCO GI 2012, Abs. 388.Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2009

8 Negli studi di fase III disponibili (NSABP-C-08, AVANT, NSABP-C-07) nessun vantaggio è stato ottenuto con l introduzione dei farmaci biologici (bevacizumab anticorpo monoclonale anti-vegf, cetuximab anticorpo monoclonale anti-egfr) in combinazione con la chemioterapia nel trattamento adiuvante. Pertanto non devono essere impiegati in terapia adiuvante farmaci biologici al di fuori di studi clinici. La durata ottimale del trattamento adiuvante è di 6 mesi e deve essere iniziato preferenzialmente entro 6-8 settimane da chirurgia radicale. Negli stadi III il beneficio da terapia adiuvante è sempre presente sia nei colon di destra che nei colon di sinistra (sx ha maggior beneficio che DX per > DFS): la scelta di fare o meno terapia non dovrebbe dipendere da sede del primitivo, ma da caratteristiche del paziente e della malattia (analisi GISCAD su più di 5000 pts). Andre T et al. N Engl J Med Schmoll HI et al. ASCO GI 2012, Abs Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2009; ESMO 2017

9 Un «IDEA» International Duration Evaluation of Adiuvant Therapy sulla problematica della durata della chemioterapia adiuvante nello stadio III (3 mesi vs 6 mesi) TOSCA SCOT IDEA France HORG ACHIEVE CALGB/SWOG

10 Dal 2004 suscita grande interesse nel mondo oncologico internazionale la riflessione sulla durata della chemioterapia adiuvante nel CRC Come premesso il trattamento adiuvante a base di oxaliplatino è il trattamento standard nei tumori del colon stadio III ed è un opzione accettata negli stadi II ad alto rischio. Tuttavia 6 mesi di chemioterapia OXA-based portano ad importante tossicità di neurologica cumulativa (circa 40% dei pts hanno neurotossicità di grado 1-2; circa 30% dei pts hanno neurotossicità di grado 3-4; 5-10% di questi non smaltiscono tale tossicità neppure dopo 9-12 mesi dalla fine della chemioterapia). Diventa quindi fondamentale capire se sia possibile ridurre la durata della chemioterapia da 6 mesi a 3 mesi, mantenendo gli stessi risultati in termini d efficacia, ma riducendo in maniera significativa la neurotossicità, oltre che le altre tossicità.

11 IDEA è una pool analisi, prospettica, di sei trial randomizzati di fase III (Giugno 2007-Dicembre 2015) internazionali, con lo scopo di valutare la non-inferiorità di tre mesi di trattamento rispetto a sei mesi di trattamento adiuvante a base di oxaliplatino in pazienti con tumore del colon in stadio III. Obiettivo primario dello studio era la differenza in disease-free survival a 3 anni (DFS HR 3 mesi vs 6 mesi) intesa come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla data di ricaduta, la diagnosi di seconda neoplasia colica e la morte per ogni causa. Considerata la riduzione della tossicità del braccio di trattamento ridotto a tre mesi, nello studio IDEA era stimato accettabile un massimo incremento del rischio di ricaduta del 12%; il margine di non inferiorità è stato stabilito per HR 1.12, con una riduzione massima di DFS a 3 anni del 2.7%.

12 IDEA Trials Summary L'analisi ha incluso pazienti, 12 paesi coinvolti

13 ETEROGENEITA DEGLI STUDI Per stadio: nei trials TOSCA, SCOT, HORG presenti anche pts in stadio II/ % T4 da 12 a 30% nei diversi studi/ % di N2: circa 30% in ciascun studio Per sede: nel trial SCOT presenti anche pts con cancro del retto Per schema di chemioterapia: CAPOX presente in alternativa a Folfox in % molto diverse nei vari studi Per % completamento terapia oxa-based: nei bracci a 3 mesi 70-91% e nei bracci a 6 mesi 56-90%

14 RISULTATI TOSSICITA Gli eventi avversi sono stati significativamente inferiori nel braccio sperimentale: la neurotossicità di G3-4 è stata del 3% vs 16% nei pazienti con schema Folfox e 3% vs 9% nei pazienti con schema Xelox. (VANTAGGIO IMPORTANTE DEI 3 VS 6 MESI COME ATTESO!) FOLFOX CAPOX Adverse Events 3m Arm 6m Arm p-value 1 3m Arm 6m Arm p-value 1 Overall G2 G3-4 Neurotoxicity G2 G3-4 Diarrhea G2 G3-4 32% 38% 14% 3% 11% 5% 32% 57% 32% 16% 13% 7% < % 24% < % 3% < % 7% 48% 37% 36% 9% 13% 9% <.0001 <

15 Risultati: efficacia dei singoli studi L analisi degli studi presi singolarmente mostra risultati contrastanti SCOT: 3 mesi è non inferiore a 6 mesi CAPOX: 3 mesi possono essere sufficienti; FOLFOX: potrebbero essere necessari 6 mesi (piccolo beneficio dai 6 mesi, non significativo) TOSCA: 3 mesi è non non inferiore a 6 mesi Poiché la differenza in RFS è tuttavia molto piccola, <2% a 3 anni, e la tossicità dei 6 mesi è molto più importante, 3 mesi di terapia possono essere considerati uno standard CAPOX: 3 mesi = 6 Folfox: 6 mesi meglio di 3 mesi

16 ACHIEVE: 3 mesi = 6 mesi Low risk (T1-3 e N1): 3 mesi sono adeguati; CAPOX è più maneggevole High risk (T4 e/o N2): 6 mesi potrebbero essere necessari IDEA francese: 6 mesi è meglio di 3 mesi Low risk (T1-3 e N1): 3 mesi Folfox = a 6 mesi Folfox High risk (T4 e/o N2): 6 mesi Folfox meglio che 3 mesi

17 Risultati: efficacia pooled analysis Sono stati messi assieme i 6 studi, relativamente però ai soli stadi III, randomizzati a 3 vs 6 mesi di Folfox/CAPOX pts Obiettivo: non inferiorità HR non deve superare 1.12 nell IC perché si possa concludere che 3 mesi di chemioterapia siano non inferiori a 6 mesi

18 RISULTATI su popolazione intera L analisi di efficacia ha dimostrato un tasso di DFS a 3 anni pari a 74.6%( 3 mesi) e del 75.5% (6 mesi). HR 1.07 (95% CI, ). Poiché il limite superiore dell intervallo di confidenza superava il valore di 1.12 ossia il limite di non inferiorità pianificato, lo studio è stato formalmente giudicato negativo (risultato non significativo), pertanto 3 mesi di chemioterapia non è non inferiore a 6 mesi.

19 Primary EP: not met In other words, the non-inferiority of 3m of adjuvant treatment compared to 6m of treatment was NOT established in overall stage III colon cancer. 3m TRT better 6m TRT better Not proven DFS HR = % CI, 1.00 to 1.15 Hazard Ratio Non-Inferiority Margin TRT: treatment

20 RISULTATI: EFFICACIA sottogruppi Proprio perché le caratteristiche dei pts, per stadio e per trattamento erano abbastanza eterogenee nei vari studi sono state fatte anche analisi prepianificate. By risk: - Low risk: T1-3N1 - High risk: T4 or N2 Per high-low risk (T1-3 N1 circa 60% vs T4 e/o N2 circa 40%), dal momento che tra le due categorie esiste un delta di sopravvivenza anche del 20% (circa 80% DFS a 3 anni per low risk vs circa 60% DFS a 3 anni per high risk). By regimen: - CAPOX - FOLFOX Vi sono alcune differenze dipendenti dalla modalità di somministrazione della fluoropirimidina a favore del suo utilizzo orale vs endovenoso, sebbene i pazienti non fossero randomizzati per il tipo di trattamento ricevuto (ossia CAPOX vs Folfox in aggiunta ad essere randomizzati per 3 vs 6 mesi).

21 Dall analisi di sottogruppo emerge come in qualche sottogruppo la durata della chemioterapia di 3 non sia inferiore a sei. La DFS HR di 3 mesi vs 6 mesi è stata 1.01 (95% CI, ) nei pazienti T1-3 N1, e 1.12 (95% CI, ) nei pazienti T4 o N2. Nel primo gruppo la differenza assoluta in termini di DFS a tre anni era 0.2%, nel secondo gruppo 1.7%

22 Analisi di sottogruppo per tipologia di chemioterapia: Folfox vs Capox La DFS HR di 3 mesi vs 6 mesi è stata 1.16 (95% CI, ,26) e 0.95 (95% CI, ) per i pazienti trattati rispettivamente con Folfox e Xelox. Va sottolineato che IDEA non è stato disegnato per comparare la DFS tra diversi regimi chemioterapici, e i pazienti non sono stati randomizzati per tipo di trattamento chemioterapico ricevuto

23 RISULTATI CONCLUSIVI IDEA «The authors concluded with this slide, saying that if you have a low risk and you use capox you can go for 3 mo, if you have an high risk and you use folfox you have to go with 6 months, in the other cases you can choose, with a preference for 6 mo in low-risk with folfox and for 3 mo in high risk with capox» 3 yr DFS rate (%) and HR by regimen and risk group CAPOX Regimen FOLFOX Risk group Low-risk (T1-3 N1) ~60% High-risk (T4 and/or N2) ~40% 3 months Non-inferior 3(-6) months (3-)6 months 6 months inferior

24 Clinical decision making in stadio III k colon TAKE HOME MESSAGES Sei mesi di chemioterapia a base di oxaliplatino rimane il trattamento standard nella terapia adiuvante dei pazienti con tumore del colon in stadio III? Un attenta valutazione dei rischi/benefici tra una potenziale perdita di efficacia e una ridotta neurotossicità, andrebbe sempre eseguita per la definizione della durata del trattamento, in particolare in alcuni sottogruppi di pazienti.

25 NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA L importante diminuzione della neurotossicità da oxaliplatino (cumulativa, dose-limitante e potenzialmente irreversibile) che si accompagna al trattamento di 3 anziché 6 mesi è un fattore che deve essere assolutamente considerato. E sempre fondamentale discutere con ciascun paziente le diverse opzioni di trattamento, con pro e contro circa durata, efficacia e tossicità di ogni scelta. La scelta della chemioterapia adiuvante e della sua durata nello stadio III può essere risk-based (low vs high)

26 NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA Dati sufficienti (se pur popolazione IDEA eterogenea per sede, stadio, schema e tempi di arruolamento, i dati di efficacia per sottogruppi sono molto interessanti) per evitare trattamento di 6 mesi in CRC a basso rischio a beneficio di una tossicità ridotta. Lo standard di 6 mesi resta nel paziente ad alto rischio anche a costo di una tossicità maggiore T1-3 e N1 SE SCELGO CAPOX: 3 mesi CAPOX = 6 mesi CAPOX SE SCELGO FOLFOX: 3 mesi Folfox non sono sicuramente non inferiori a 6 mesi Folfox; forse 6 mesi FOLFOX sono meglio che 3 mesi ma la differenza è minima T4 e/o N2 SE SCELGO CAPOX: 3 mesi CAPOX non sono sicuramente inferiori rispetto a 6 mesi CAPOX anche se la differenza è minima e a vantaggio dei tre mesi SE SCELGO FOLFOX: 6 mesi FOLFOX sono meglio di 3 mesi Folfox

27 Alcune considerazioni Molti aspetti non sono stati ovviamente presi in considerazione in IDEA dal punto di vista statistico, ma devono essere assolutamente valutati invece nella pratica clinica quotidiana Stadio II Comorbidità: potrebbe indirizzare verso la scelta dell una o dell altra fluoropirimidina Compliance del paziente: fondamentale nell assunzione a domicilio della capecitabina Età, autonomia, facilità accesso alla struttura ospedaliera Necessità/opportunità di posizionare un accesso venoso: obbligatorio in Folfox

28 Da LG AIOM 2017 «durata» (in attesa dell edizione 2018 che sarà pubblicata in autunno secondo time-line disponibile online) «Nel complesso i dati suggeriscono che, nonostante al momento la pratica cinica non cambi e lo standard resti 6 mesi, sia ragionevole prendere in considerazione una durata del trattamento ridotta (tre mesi) nel caso di insorgenza di tossicità durante la terapia, in pazienti radicalmente operati per adenocarcinoma del colon T3, pn1 senza ulteriori fattori di rischio, soprattutto quando la fluoropirimidina è somministrata per via orale».

29 La mia IDEA da giovane oncologa e non da esperta in statistica 3 vs 6 mesi è una domanda importante per i pazienti? Certo che sì! Sarebbe stato interessante vedere i risultati di una randomizzazione tra STOP vs continuare (vs ridurre) il trattamento a 3 mesi? Sì E già il tempo di definire un nuovo standard in adiuvante? I dati di IDEA forniscono elementi per una individualizzazione della scelta della terapia adiuvante in stadio III e per la discussione basata su rischio-beneficio con il paziente, tenendo conto di: tollerabilità della terapia preferenze del paziente valutazione del rischio di ricaduta regime (CAPOX vs FOLFOX)

30 Ruolo del fenotipo MSI (mancata espressione delle proteine codificate dai geni del mismach repair MMR in IHC) nella pianificazione della miglior chemioterapia adiuvante nello stadio II

31

32 La % di MSI è variabile tra 5 (mcrc) -15% (nei tumori CRC sporadici) Nello stadio II avere Fenotipo MSI ha valore prognostico (è indicatore di buona prognosi) e valore predittivo (è indicatore di inefficacia/resistenza a chemioterapia adiuvante con fluoropirimidina)

33 INSTABILITA DEI MICROSATELLITI Decision making in adiuvante PAZIENTE con k colon operato in Stadio II MSI-H (senza FdR): Non indicata adiuvante, ma può essere eseguito esclusivo fu (considerata la miglior prognosi di questo sottogruppo rispetto a controparti MSS). PAZIENTE con k colon operato in Stadio II MSS (senza FdR): può essere valutata una chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine. Stadio III colon MSI: ha lo stesso beneficio da chemioterapia adiuvante con fluoripirimidine e oxaliplatino rispetto a forme MSS.

34 In corso studi con Avelumab e Atezolizumab

35 Chemioterapia adiuvante in k retto

36

37

38