I FARMACI ANTIANGIOGENETICI profilo di tossicità e selezione dei pazienti. Cristiano Oliva

Transcript

1 I FARMACI ANTIANGIOGENETICI profilo di tossicità e selezione dei pazienti Cristiano Oliva

2 AntiAngiogentici g nella pratica Bevacizumab (2017): N= 804 Ziv aflibercept 6 Regorafenib 4 Ramucirumab 4 52 (41 mcrc) ALTRI: Pazopanib Sunitinib Sorafenib Axitinib ALTRI: Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Axitinib, Cabozantinib 35

3

4 Bevacizumab nella pratica mcrc Ovaio Collo utero Rene Mammella NSCLC GBM

5 Bevacizumab FKT Emivita 20 giorni (range: gg) La clearance del Bevacizumab varia a seconda di: Sesso Peso corporeo Tumor burden

6

7 Guadagno in sopravvivenza di 5 mesi in prima linea

8 Guadagno in sopravvivenza di 4 mesi in pz anziani Lancet Oncol. 2013

9 Guadagno in sopravvivenza di 3,5 mesi in mantenimento Lancet Oncol. 2015

10

11 11 studi pubblicati tra il 2010 e il 2016: 889 pazienti Objective Response Rate: 69% Tasso di conversione alla chirurgia: 39.1% Conversione R0 = 28.1% Sopravvivenza mediana 30.2 mesi

12 Conclusioni I I farmaci anti angiogenetici i i ivengono impiegati: i i in una vasta proporzione di pazienti in diverse patologie in diversi setting dal preoperatorio p al palliativo Lunga emivita Sono in grado di cambiare significativamente la storia naturale della malattia

13 Bevacizumab aumenta gli effetti collaterali della chemioterapia

14 Boxed WARNINGS Gastrointestinal perforation 0.3% 3% negli studi clinici Surgery and wound healing complications Emorragie severe o fatali si verificano con una frequenza 5 volte più elevata nei pazienti trattati con Beva Arterial thromboembolic events (5%, highest in GBM) Venous thromboembolism (11%, highest in mcrc) Ipertensione arteriosa

15 1953 pazienti Perforazione Intestinale 2,4% Tumore primitivo in sede Pregressa radioterapia adjuvante Emorragia 18% 1,8% Tromboembolismo arterioso 1,8% Ipertensione 19,4%

16

17 26,833 pazienti in 33 RCTs Bevacizumab aumenta il rischio di sviluppare una perforazione intestinale (RR 3.35 P < 0.001) ed una fatal lgi perforation (RR , P = ) Nessuna differenza per Dosaggio del farmaco Durata del trattamento Linea di terapia Tipo di clinical trial Età mediana

18 Il rischio di perforazione era più elevato per: gynecologic cancer (RR 3.37, P < 0.001) colorectal cancer (RR 2.84, P = 0.003) prostate cancer (RR 6.01, P = 0.004) Inoltre il rischioera aumentato tt Combinazione con Taxani (RR 3.09, P < 0.001) Combinazione con Oxaliplatino (RR 2.85, P = 0.036)

19 Metastasi peritoneali non sono fattore di rischio per perforazione intestinale 2015

20 207 perforazioni in 4086 pz 74% 7,4% patients receiving bevacizumab 12.5 % no concomitant therapy 90% 9.0 chemot without bevacizumab 7.0 % 2014

21 VEGF media 3 effetti nella guarigione delle ferite VASODILATAZIONE: aumenta il flusso sanguigno fino a 5 volte aumento della PERMEABILITÀ VASCOLARE lo stravaso di fibrinogeno e plasminogeno produce una matrice extracellulare proangiogenica come substrato per ulteriore ricrescita tissutale ANGIOGENESI: cruciale per rigenerazione e rimodellamento dei tessuti

22

23 Indicazioni per chirurgia maggiore Sospendere BEVA 6 settimane prima di un intervento Attendere almeno 4 settimane dopo l intervento per reintrodurre BEVA Emorragie più frequenti se intervento effettuato entro 2 settimane dal BEVA LMWH non aumentano rischio; dicumarolici Sì Fenomeni di deiscenza delle suture si possono verificare anche a distanza di mesi dall intervento

24 pazienti con tumori solidi avanzati ATE di tutti i gradi = 33%e 3,3% di alto grado = 20% 2,0% Rischio indipendente dalla dose RR carcinoma a cellule renali (RR, 3,72, p <0,029) RR cancro del colon retto (RR, 1,89, p <0,001) Ischemia cardiaca RR 2,14 (p 0.021) Ictus ischemico RR 1.37 (p 0,39)

25 Riscontro occasionale in pz sottoposto a terapia prolungata con BEVA

26 Conclusioni II: cautela nell uso di AntiAngiogenetici in caso di Pzcon metastasi t cerebrali per aumentato tt rischio di sanguinamento Tumore primitivo insede Malattia colica diverticolare Pregressa radioterapia i adjuvante (retto) Pregressi episodi emorragici Terapia con dicumarolici Tromboembolismi ripetuti Cardiomiopatia grave Ipertensione arteriosa non controllata

27 I FARMACI ANTIANGIOGENETICI profilo di tossicità e selezione dei pazienti GRAZIE!!