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1 IL NOSTRO GIUZIZIO SUNITINIB RUOLO INCERTO* UTILE** Inibitori della proteina chinasi L01XE04 Sutent PFIZER 12,5 mg 30 cps 1.319,91 (prezzo ex factory - IVA esclusa) 25 mg 30 cps 2.640,09 (prezzo ex factory - IVA esclusa) 50 mg 30 cps 5.280,17 (prezzo ex factory - IVA esclusa) Sconto obbligatorio alle forniture cedute alle strutture pubbliche del SSN secondo le condizioni stabilite dalla procedura negoziale Classe H Tipo ricetta: OSP-2 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastroenterico (GIST) non operabili e/o metastatici che siano risultati intolleranti e/o resistenti ad un precedente trattamento con imatinib; trattamento di pazienti affetti da carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC). *per il trattamento del carcinoma renale **per il trattamento del GIST IL NOSTRO GIUDIZIO Sunitinib a è un inibitore multi-target degli enzimi tirosina-chinasi, autorizzato in Italia come 2 a linea di trattamento per il tumore stromale gastrointestinale (GIST) e come 1 a e 2 a linea per il carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) 1. L efficacia nel GIST è stata valutata in un unico studio verso placebo 13 in pazienti intolleranti o resistenti alla terapia con imatinib, l altro farmaco disponibile per la cura di tale patologia come 1 a linea 1-3. Sebbene il tempo mediano di progressione tumorale (TTP) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) siano quadruplicati nei trattati con sunitinib rispetto al placebo, non è attualmente disponibile il dato della sopravvivenza complessiva 13. Inoltre, tale dato sarà presumibilmente influenzato dal passaggio del gruppo placebo al gruppo sunitinib, che potrebbe rendere difficile il confronto tra i due gruppi. La scelta nel disegno dello studio di sospendere la somministrazione di imatinib in tutti i pazienti arruolati potrebbe aver influenzato la differenza di TTP e PSF tra i 2 bracci, data la natura stessa dei meccanismi di resistenza del GIST 21. Per il MRCC il dossier registrativo si è basato su 2 studi in aperto 15,16 a supporto della 2 a linea e su 1 RCT di fase III 17 per l estensione alla 1 a linea. Come trattamento di 2 a linea del MRCC sunitinib si va ad affiancare a sorafenib, con il quale non sono ancora pubblicati i dati di confronto e di resistenza crociata. I due studi in aperto hanno riportato un tasso di risposta obiettiva in circa il 40% dei trattati e la PFS è stata di circa 8 mesi (rispetto ai 5,5 di sorafenib 9 ). La sopravvivenza mediana non era ancora stata calcolata al momento dell analisi ed in 1 studio 15 la sopravvivenza dopo 6 mesi era del 79% dei trattati. Con sorafenib, recenti risultati non ancora pubblicati dimostrano una sopravvivenza di 17,3 mesi vs 15,2 con placebo (ns) 9. Nell RCT di fase III verso interferone α la PFS è risultata superiore di 6 mesi rispetto al confronto, che presentava maggior rischio di peggioramento (HR=0,42) 17. Reazioni avverse più comuni sono state a livello gastrointestinale e cutaneo; ipertensione e anomalie di laboratorio quali leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 1

2 COSTO Il costo di un ciclo di trattamento di 3 mesi con sunitinib è, per entrambe le patologie, di 5.280,17 (considerando la gratuità di una confezione). Per il trattamento del MRCC sunitinib costa il 30% in meno di interferone α ( 7.424,7), mentre risulta più costoso di interferone α 2a ( 4.735,74) e, anche se di poco, di sorafenib ( 5.166,50). CONFRONTO DEI COSTI PER 3 MESI DI TERAPIA sunitinib 50 mg/die* 5.280,17 sorafenib 800 mg/die 5.166,50 interferone alfa 6 MUI/die 7.427,70 interferone alfa 2a** 4.735, *per ogni nuovo paziente inserito nel Registro dei farmaci oncologici, una confezione è gratuita. per ogni nuovo paziente inserito nel Registro dei farmaci oncologici, vi è uno sconto del 50% nei primi 3 mesi di terapia. **è stato considerato un dosaggio a scalare da 3 MUI/3 volte a settimana a 18 MUI/3 volte a settimana per le prime 3 settimane. ( ) VISTO DAGLI ALTRI The Medical Letter 2007; 26: Dati limitati suggeriscono che sunitinib potrebbe essere più efficace rispetto a interferone alfa per il trattamento in prima linea dell RCC. La Revue Prescrire 2007; 27: Per il tumore stromale può apportare qualcosa di nuovo; per il carcinoma renale la redazione non si può pronunciare. Scottish Medicines Consortium I risultati non giustificano il costo. Australian Prescriber 2006; 29: 170. Sembra che sunitinib possa apportare benefici clinici. U.S. Department Veterans Affaires Se ne raccomanda l uso come 2 a linea per il GIST e per MRCC in pazienti che non presentano metastasi cerebrali. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO Il tumore stromale gastrointestinale (GIST) è un sarcoma di origine mesenchimale e rappresenta circa l 1% dei tumori gastrointestinali, con un incidenza di 7-15 casi per milione/anno 1. Nel 95% dei casi il sito tumorale primario è localizzato nel tratto gastrointestinale: le localizzazioni più comuni sono stomaco (50-60%) e piccolo intestino (20-40%); meno frequentemente i GIST si sviluppano nel grande intestino (10%), nell esofago (5%), nel mesentere, nell omento o retroperitoneo (<10%) 1. Circa il 90% dei GIST esprimono una mutazione a livello del gene c-kit, che codifica per un recettore tirosina-chinasico espresso dalle cellule interstiziali di Cajal, le stesse da cui originano i GIST, e che lega il fattore di crescita denominato stem cell factor. Un attivazione anomala di quest ultimo provoca una proliferazione cellulare incontrollata e resistenza all apoptosi 2. Vi può essere inoltre una mutazione a livello dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFr) 3. Spesso la diagnosi del GIST avviene in uno stadio tumorale avanzato, dato che la patologia rimane per lungo tempo asintomatica, e circa nella metà dei pazienti risulta già in fase metastatica 1,4. Con una diagnosi di tumore non metastatico la terapia standard per il GIST è l intervento chirurgico di asportazione radicale della lesione tumorale 4 : la resezione completa, così come il grado istologico e le dimensioni DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 2

3 del tumore, è un fattore prognostico significativo ai fini della sopravvivenza (mediana di 46 mesi in caso di resezione completa, mediana di 10 mesi in caso di resezione incompleta) 5-7. La recidiva, soprattutto loco-regionale, è comunque frequente (44-80% dei casi), e circa la metà delle ricadute locali è accompagnata da metastasi 1. La sede più frequente di metastasi è il fegato (65%), segue il peritoneo (20%), molto più rara è invece la localizzazione a livello linfonodale (6%), scheletrico (6%) o polmonare (2%) 5,7. Il farmaco di elezione per questa patologia è imatinib 1-3, un inibitore selettivo di alcune tirosina-chinasi, approvato per il trattamento di forme tumorali metastatiche, o non resecabili, KIT-positive 8. Tuttavia il 5% circa dei pazienti è intollerante a imatinib ed il 15% circa non risponde al trattamento e mostra una resistenza precoce al farmaco 1. Il carcinoma renale (RCC) rappresenta circa il 2% di tutte le neoplasie degli adulti e quella a cellule chiare (CRCC) è l istotipo più frequente (85%). L RCC rappresenta attualmente la 6 a causa di morte per cancro e alla diagnosi circa il 25% dei pazienti presenta una forma metastatica o non resecabile (MCCR), che è associata ad una sopravvivenza mediana di 6-12 mesi e ad un tasso di sopravvivenza a 2 anni del 10-20%. Negli ultimi 65 anni il tasso di RCC è aumentato del 2% e fumo ed obesità sono tra i principali fattori di rischio (vedi DsF 3/2007, pag. 148) 9. Il trattamento sistemico in prima linea è basato su immunoterapia con interferone alfa e/o interleuchina 2, con un tasso di risposte obiettive del 10-15% e una sopravvivenza mediana di 12 mesi, peraltro controbilanciata da effetti collaterali pesanti 9. Per quei pazienti che dopo trattamento con citochine manifestano progressione della malattia, la somministrazione di sorafenib e sunitinib è supportata da un livello di evidenza alto (categoria 1 a ). Invece l utilizzo di uno dei a Secondo le linee guida del NCCN: categoria 1: uniformità di consenso dell NCCN sull appropriatezza della raccomandazione, basato su alto livello di evidenza; categoria 2B: consenso non uniforme del NCCN sull appropriatezza della raccomandazione, basato su un basso livello di evidenza che include anche esperienze cliniche. due in prima linea, e del secondo in caso di progressione, ha un livello di evidenza inferiore (categoria 2B a ) 9,11. Sunitinib b è un inibitore multi-target degli enzimi tirosina-chinasi (TK) coinvolti nella crescita dei tumori, nell angiogenesi e nella progressione metastatica del cancro e blocca il segnale patologico a livello di numerosi recettori degli enzimi stessi 1. Attraverso inibizione competitiva al sito di legame dell ATP, il farmaco inibisce l attività di un gruppo specifico di recettori che hanno un ruolo importante nella cascata di segnali intracellulari tumorali: il recettore del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFr), del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFr), del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), del recettore tirosinchinasico FLT3, CSF- 1R e del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET) 1,10. Posologia: 50 mg da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di sospensione in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema posologico 4/2). Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente; comunque la dose giornaliera non deve superare 87,5 mg/die né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg/die 12. EFFICACIA GIST L efficacia e la tollerabilità di sunitinib nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali di grado avanzato, dopo fallimento o sospensione di imatinib per resistenza o intolleranza, è stata valutata sulla base di un RCT in doppio cieco, multicentrico, di fase III, controllato verso placebo 13. Sono stati randomizzati a sunitinib 50 mg/die oppure placebo a cicli continui di 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione, 312 pazienti (età media 56 anni) con GIST conclamato, non resecabile, che avevano riportato fallimento della terapia con b Al fine della prescrizione a carico del SSN, i centri utilizzatori devono compilare la scheda raccolta dati e la scheda di follow-up, secondo le indicazioni pubblicate nel sito AIFA DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 3

4 imatinib o che erano intolleranti a questo farmaco. Da protocollo era prevista un interruzione della cecità quando si fossero raggiunti circa il 50% di eventi di progressione di malattia o di morte e, a quella data di cut-off, ai pazienti trattati con placebo veniva data la possibilità di passare al trattamento in aperto con sunitinib. L arruolamento dei pazienti è avvenuto tra dicembre 2003 e maggio 2005 e la cecità è stata interrotta nel gennaio 2005 quando, svolta l analisi ad interim sui primi 149 casi di progressione di malattia o morte, si è avuto un prolungamento del tempo di progressione di malattia (TTP), end point I dello studio valutato con scala RECIST c, significativamente migliore nei trattati con sunitinib rispetto al placebo: rispettivamente 27,3 settimane contro 6,4 settimane (HR=0,33; IC 95%, p<0,0001). Al momento del cross-over, il 56% dei trattati con placebo è passato al trattamento in aperto con sunitinib mentre il 9% dei trattati con sunitinib ha continuato l uso del farmaco in aperto. All interruzione della cecità anche la sopravvivenza libera da progressione, end point secondario, ha mostrato risultati simili: 24,6 settimane con sunitinib vs 6 settimane con placebo (HR=0,33; IC 95%, p<0,0001) e la sopravvivenza globale ad un anno presentava un vantaggio del 51% dei trattati con sunitinib (HR=0,49; IC 95%, p=0,007) sebbene, al momento dell analisi ad interim (1 anno di follow-up), non fosse ancora possibile calcolare la sopravvivenza mediana poiché più della metà dei pazienti nel gruppo sunitinib erano vivi 13. Un aggiornamento dei dati ad aprile 2006 ha mostrato un TTP mediano di 28,4 settimane con sunitinib e 8,7 con placebo (HR =0,41; IC 95%, p<0,0001); il tasso di sopravvivenza aveva iniziato a migliorare a 13 settimane, momento in cui il 70% dei trattati con placebo aveva iniziato il trattamento con sunitinib; di conseguenza dopo tale data ben l 88% dei pazienti in studio riceveva trattamento attivo 14. CARCINOMA RENALE L efficacia e la tollerabilità di sunitinib nei pazienti con MRCC si basa su due studi multicentrici di fase II, in aperto e non controllati 15,16 che prevedevano l utilizzo del farmaco dopo fallimento di una terapia a base di citochine (come 2 a linea), e 1 RCT di fase III per l uso come prima linea di trattamento 17. SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO I due studi in aperto 15,16, con medesimo disegno, hanno randomizzato rispettivamente e pazienti, di età media di 58 anni, con MRCC, refrattari ad una precedente terapia a base di citochine (interferone alfa, interleuchina 2 o loro associazione). I pazienti mostravano uno stato di malattia tra 0 e 1 della scala ECOG d, e sono stati trattati con sunitinib 50 mg/die secondo lo schema posologico 4/2 o placebo. End point I era il tasso di pazienti che presentavano una risposta obiettiva, calcolato come il totale dei pazienti con risposta completa o parziale al farmaco secondo la scala RECIST c. Nel primo studio oltre alla valutazione dello sperimentatore, è stata effettuata anche una valutazione esterna da un centro di analisi indipendente, per garantire l obiettività della lettura delle immagini tomografiche 15. Il tasso di risposta obiettiva è stato rispettivamente del 34% (calcolato dal valutatore esterno) e del 44% (calcolato dallo sperimentatore) nel primo studio 15 vs 40% nel secondo 16, e solo 1 paziente ha mostrato remissione completa 15. La sopravvivenza libera da progressione (end point secondario per entrambi gli studi) è stata di 8,3 mesi e di 8,7 rispettivamente. Nel primo studio 15 la sopravvivenza calcolata dopo 6 mesi era del 79% dei trattati. c Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECIST: parametro standard (secondo OMS) per valutare la risposta dei tumori solidi ad un trattamento, tramite misurazione della dimensione delle lesioni provocate dal tumore. Si definisce risposta completa la risoluzione di tutte le lesioni; risposta parziale la diminuzione del 30% delle lesioni, progressione della malattia un aumento del 20% delle stesse; malattia stabile quando non si riesce a stabilire né l aumento né la diminuzione delle lesioni. PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO L RCT di fase III 17 ha randomizzato 750 pazienti naive, tutti con neoplasia renale metastatica a d Estern Cooperative Oncology Group - ECOG Performance Status: scala che indica la progressione di malattia, con un punteggio che va da 0 = paziente totalmente attivo, senza limitazioni sulla qualità di vità legate alla malattia; a 5 = morte. DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 4

5 cellule chiare (isotipo tumorale più frequente, ma non unico nella gamma dei carcinomi renali), con un performance status tra 0 e 1 c e adeguata funzionalità d organo, a sunitinib 50 mg/die secondo lo schema posologico 4/2 per 6 mesi, o a interferone-alfa 9 MU sottocute 3 volte alla settimana per 4 mesi. L end point I dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (intesa come il tempo intercorso dal momento della randomizzazione alla comparsa di peggioramento della malattia), misurata con scala RECIST c, che è risultata significativamente più elevata nei pazienti trattati con sunitinib (11 mesi) rispetto al gruppo interferone alfa (5 mesi), con una probabilità di peggioramento maggiore per i trattati con interferone (HR= 0,42; IC 95% 0,3-0,5; p<0,001). End point secondari erano la percentuale di risposte obiettive, che è stata del 31% nel gruppo sunitinib vs 6% nel gruppo interferone alfa (p<0,001), e la qualità della vita, misurata con questionari FACT-G e e FKSI f, che hanno riportato una differenza a favore di sunitinib statisticamente significativa (di 5,58 e 3,27 rispettivamente; p<0,001); tuttavia il significato clinico di tale differenza è difficilmente interpretabile. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ GIST Nello studio sul GIST 13 eventi avversi correlati al trattamento sono stati riportati nell 83% dei trattati con sunitinib rispetto al 59% dei trattati con placebo e ADR gravi correlate al trattamento sono state il 20% con sunitinib rispetto al 5% con placebo. Il tasso di abbandono per eventi avversi è stato rispettivamente del 9% e dell 8%. I più frequenti effetti avversi sono stati affaticamento (34% con sunitinib vs 22% con placebo), diarrea (29% vs 8%), nausea (24% vs 11%), alterazione del colore della cute (25% vs e Functional Assessment of Cancer Therapy-General - FACT-G: scala utilizzata per pazienti con qualsiasi tipologia di cancro, composta da 27 domande su 4 ambiti specifici: stato fisico, ambiente sociale e familiare, stato emotivo e benessere, valutate con punteggio da 0 (male) a 4 (molto bene). Il punteggio totale ha un range da 0 a 108. f Kidney Symptoms subscale - FKSI: scala di valutazione che considera sia i sintomi legati alla malattia, sia i sintomi legati al trattamento, in 15 domande. 6%), ipertensione (10% vs 4%) ed eventi ematologici quali leucopenia (55% vs 5%) e neutropenia (51% vs 4%). MRCC Nel RCT per il trattamento in prima linea del carcinoma renale metastatico eventi avversi correlati al trattamento sono stati riportati nel 98,7% dei trattati con sunitinib e nel 98,3% dei trattati con interferone-alfa 1. ADR gravi (di grado 3 e 4) correlate ai trattamenti sono state significativamente maggiori nel gruppo sunitinib (12% vs 7%; p<0,05) 15. Il 38% dei pazienti trattati con sunitinib e il 32% dei pazienti trattati con interferone alfa ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi mentre il 32% del pazienti trattati con sunitinib e il 21% dei pazienti del gruppo di controllo ha richiesto una riduzione del dosaggio. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento con sunitinib con un confronto con interferone alfa sono stati diarrea (53% vs 12%), nausea (44% vs 33%), alterazione del colore della cute (16% vs 0%). Altri eventi avversi sono stati ipertensione (24% vs 1) e anomalie di laboratorio quali leucopenia (78% vs 56%), neutropenia (72% vs 46%) e trombocitopenia (65% vs 21%), riduzione della frazione di eiezione cardiaca (10% vs 3%). Nei due studi in aperto 15,16, per il trattamento come seconda linea del MRCC, gli eventi avversi riportati con l uso del farmaco sono stati analoghi, anche se con un incidenza di circa la metà rispetto allo studio controllato: diarrea 20%-24%, nausea 13%-19%, ipertensione 5%- 16%, neutropenia 42%-45% e trombocitopenia 18%-21%. In uno dei 2 studi in aperto ci sono stati 31 decessi, di cui 1 correlato al trattamento 15. Il 7% dei trattati con sunitinib per MCRR ed il 4% dei trattati per GIST ha riportato ipotiroidismo (vs 1% del placebo) 13. Questo ultimo evento avverso è stato messo in evidenza da uno studio di coorte su 42 pazienti con GIST 18 trattati con sunitinib per una media di 37 settimane e da un ulteriore studio in aperto su 73 pazienti con MRCC trattati con sunitinib 50 mg/die per 28 giorni 19. Ai pazienti sono stati effettuati test per valutare la funzionalità DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 5

6 tiroidea. Nel primo studio valori sierici di THS anormali (ossia TSH >5,0 mu/l) sono stati valutati nel 62% dei trattati e di questi 15 pazienti (36% del campione) hanno presentato ipotiroidismo 18, nel secondo l 85% dei pazienti ha presentato una o più anormalità nei risultati ottenuti e di questi 47 (84%) presentavano segni e sintomi correlati ad ipotiroidismo 19. E stato condotto un studio, non pubblicato, sul rischio di prolungamento dell intervallo QT in 24 pazienti tra 18 e 87 anni con neoplasie in stadio avanzato, a cui è stata somministrata una dose di sunitinib doppia rispetto alla dose terapeutica. Si è rilevato un aumento dell intervallo QT di gravità moderata (non superiore al grado 2) 1. La rilevanza clinica di questo aspetto non è ancora stata chiarita e sembra dipendere dalle caratteristiche individuali del paziente e da fattori di rischio concomitanti 1. Pertanto il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche 1,12. Negli studi presentati all EMEA solamente 1 paziente ha abbandonato lo studio per tale evento avverso 1. Per la gestione di alcuni aspetti di sicurezza, la ditta produttrice ha presentato all EMEA un Risk Management Plan che prevede come misura di contenimento del rischio solo la modifica del foglietto illustrativo e come attività di farmacovigilanza il monitoraggio dei dati di tossicità degli studi in corso e l implementazione di altri studi su alcuni eventi avversi specifici, tra cui quello già concluso e non pubblicato sul rischio di prolungamento del tratto QT, uno sull ipotiroidismo e uno sulla sicurezza in una popolazione con insufficienza epatica 1. STUDI IN CORSO Gli studi in corso su sunitinib sono in totale 130, di cui 20 nel trattamento del RCC (la metà per la prima linea di trattamento), 4 nel GIST e uno che include sia pazienti con GIST, sia pazienti con MRCC. Il rimanente 81% (106) degli studi sta valutando altre indicazioni 20. GIST Uno studio di fase II sta studiando l efficacia antitumorale in un trattamento a ciclo continuo (anziché secondo scheda 4/2), uno studio dose-finding valuta l associazione sunitinib/imatinib in pazienti con GIST refrattario alla monoterapia con imatinib, uno valuta la tossicità legata al trattamento. Un ultimo studio sta valutando l efficacia del farmaco ad un dosaggio di 37,5 mg/die. E inoltre iniziato a giugno 2007 uno studio postmarketing su pazienti con GIST refrattario a imatinib o con carcinoma renale avanzato per valutare la sicurezza e l efficacia del farmaco nella pratica clinica. RCC L unico studio randomizzato, di fase III su pazienti, sta confrontando sunitinib vs sorafenib e placebo in termini di sopravvivenza libera da malattia (end point primario) e di sopravvivenza complessiva (end point secondario) in pazienti con carcinoma renale avanzato. Uno studio in aperto su pazienti con MRCC che non hanno risposto a citochine, in corso dal 2005 anche in Italia, sta valutando il tasso di risposta complessiva ad un trattamento con sunitinib, secondo scala RECIST. 5 studi stanno valutando l utilizzo del farmaco a cicli terapeutici continuativi anziché secondo la scheda 4/2. Altri 6 studi, tutti in aperto, valutano l uso di sunitinib associato ad altri antineoplastici (bevacizumab, erlotinib, temsirolimus, gefitinib, metossiestradiolo). Infine uno studio sta valutando l efficacia nell angiogenesi tumorale in pazienti affetti da carcinoma renale metastatico. Gli altri 6 studi sul carcinoma renale stanno valutando l uso del farmaco come trattamento per altre indicazioni. BIBLIOGRAFIA 1. Sunitinib. European Public Assessment Report (EPAR) - EMEA. htm (accesso del ). 2. High dose imatinib and sunitinib for resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST). London Cancer New Drugs Group 2006; (accesso del ). DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 6

7 3. Tyrosine kinase inhibitor therapy for advanced gastrointestinal stromal tumors. Up To Date Gastric cancer. National Comprehensive Cancer Network (accesso del ). 5. Joensuu H et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumors. Lancet Oncol 2002; 3: Miettinen M et al. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors. A review. Hum Path 2002; 5: De Matteo RP et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors. Recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 1: Glivec. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 9. Sorafenib. Dialogo sui Farmaci 2007; 3: Due nuovi farmaci per il carcinoma a cellule renali. The Medical Letter 2007; 8: Kidney. Cancer National Comprehensive Cancer Network (accesso del ). 12. Sutent. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 13. Demetri GD et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: Casali PG et al. Updated results from a phase III trial of sunitinib in GIST patients for whom imatinib therapy has failed due to resistance or intolerance. J Clin Oncol 2006; 24: Abs n eda2be0aee37a01d/?vgnextoid=09f8201eb61a7010VgnV CM100000ed730ad1RCRD&vmview=vm_session_presenta tions_view&confid=40&sessionid= Motzer RJ et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: Motzer RJ et al. Activity of SU11248, a multi targeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Desai J et al. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 2006; 145; Rini B et al. Hypotiroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Nat Cancer Inst 2007; 99: US National Institutes of Health. (accesso del ). 21. Sunitinib for imatinib-resistant GIST. The Lancet 2006; 368: DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 7