Sunitinib. Guida pratica alla gestione della terapia

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1 Sunitinib Guida pratica alla gestione della terapia

2 2008 Sinapsis Editore Via Teodosio Milano STAMPA: Artech Studio, Gorgonzola, MI I diritti per le riproduzioni, anche soltanto parziali, dei contenuti e delle immagini possono essere richiesti all editore.

3 Introduzione SUNITINIB: GUIDA PRATICA ALLA gestione della TERAPIA Le terapie targeted attualmente disponibili consentono di ottenere un beneficio clinico significativo, e potenzialmente di prolungare i tempi di cura, in setting oncologici caratterizzati sino a pochi anni fa da opzioni terapeutiche limitate e scarsamente efficaci. Ad esempio, nel carcinoma renale metastatico (mrcc) l utilizzo della terapia con citochine è stato superato dall avvento di nuove terapie biologiche, tra cui gli inibitori dei recettori tirosin-chinasici (TKI). Sunitinib, un TKI multitargeted con effetti antitumorali e antiangiogenici, è stato identificato come il nuovo standard per la terapia di prima linea del mrcc, sulla base della sua significativa superiorità rispetto a IFN-α, in termini di sopravvivenza libera da malattia e percentuale di risposte obiettive; molto recentemente, sunitinib ha anche dimostrato di estendere la sopravvivenza globale mediana oltre i due anni. Sunitinib rappresenta, inoltre, un opzione efficace per la terapia dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) inoperabili o metastatici, resistenti o intolleranti a imatinib. Anche in questa indicazione, sunitinib consente di proseguire la terapia medica in pazienti per i quali in passato, dopo il fallimento di imatinib, non esistevano alternative valide. La disponibilità di sunitinib quale standard per la terapia di prima linea del mrcc rappresenta un opportunità per l oncologo: la gestione ottimale del farmaco, incluso il controllo degli eventi avversi, diventa determinante nell ottica di una terapia potenzialmente a lungo termine. Sunitinib è generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza ben caratterizzato nel RCC e nei GIST; il monitoraggio, la prevenzione e la pronta gestione possono ridurre la frequenza, la gravità e la significatività clinica degli eventi attesi. Il controllo proattivo degli effetti collaterali, oltre ad alleviare il disagio del paziente, può prevenire l interruzione o la riduzione della dose e, quindi, massimizzare l outcome clinico. Questo vademecum per la gestione pratica della terapia con sunitinib può aiutare l oncologo ad arricchire il proprio patrimonio di esperienza clinica e ad anticipare le esigenze e le aspettative dei propri pazienti in materia di tollerabilità. Lo scopo finale, ed il personale auspicio dell Autore, è che questa pubblicazione contribuisca concretamente a minimizzare l impatto della terapia sulla vita quotidiana dei pazienti, a favorire la continuità del trattamento e ad ottenere, così, il massimo beneficio clinico dalla terapia con sunitinib. Dottor Giacomo Cartenì

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5 Indice EVIDENZE CLINICHE Indicazioni terapeutiche pag. 6 Terapia del RCC pag. 7 Terapia dei GIST pag. 11 Impiego di sunitinib: considerazioni pratiche Posologia pag. 14 Interazioni farmacologiche pag. 16 Profilo di tollerabilità pag. 17 Modificazione della dose pag. 19 Gestione degli eventi avversi Introduzione pag. 21 Fatigue pag. 23 Ipotiroidismo pag. 24 Disturbi GI pag. 25 Mucosite pag. 27 Alterazioni cutanee pag. 28 Alterazioni dei capelli pag. 30 Ipertensione pag. 31 Alterazioni ematologiche pag. 33 HighlightS dal Riassunto delle Caratteristiche DI Prodotto Sicurezza pag. 35 Farmacocinetica pag. 40 Riferimenti bibliografici pag. 41 _ 5

6 EVIDENZE CLINICHE INDICAZIONI TERAPEUTICHE INDICAZIONI TERAPEUTICHE Sunitinib è un inibitore orale di molteplici tirosin-chinasi indicato per il trattamento di: Carcinoma Renale Metastatico (mrcc) Sunitinib è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mrcc). 1 Tumori Stromali del Tratto Gastrointestinale (GIST) Sunitinib è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. 1 _ 6

7 Terapia del RCC Terapia del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mrcc) Il carcinoma a cellule renali (RCC) rappresenta il tumore renale più frequente. Fino al 30% dei pazienti con RCC si presenta con malattia metastatica (mrcc) e le recidive si sviluppano in circa il 40% dei pazienti trattati per malattia locale. 2 Esistono diversi sottotipi di RCC, ma oltre l 80% di tutti i tumori presenta caratteristiche istologiche che lo identificano come carcinoma a cellule chiare. 3 Poiché il RCC è altamente resistente alla chemioterapia, e presenta limitata sensibilità alla radioterapia, il trattamento con interleuchina-2 (IL2) o interferone-α (IFNα) è stato ampiamente impiegato come terapia di prima linea nella malattia metastatica. Tuttavia, la percentuale di risposta al trattamento di prima linea con tali citochine è bassa (5-20%) e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 10%. 2,3 Inoltre, il trattamento di seconda linea con la citochina alternativa produce una risposta in meno del 5% dei pazienti. 3 In tale quadro di scarse opzioni terapeutiche, si è resa evidente ed urgente la necessità di sviluppare nuovi farmaci per il trattamento del mrcc. 3 L attuale orientamento della ricerca oncologica verso farmaci mirati (targeted therapy) caratterizzati da elevata efficacia terapeutica e ridotta tossicità e, parallelamente, l ampliata conoscenza dei meccanismi molecolari coinvolti nello sviluppo del RCC, hanno consentito lo sviluppo clinico e, di recente, l approvazione di nuove targeted therapy per la terapia di prima e di seconda linea del mrcc. Specificamente, l analisi molecolare del RCC ha identificato il prodotto del gene VHL (Von Hippel-Lindau) quale fattore chiave nel processo di soppressione tumorale, mediata dalla regolazione dei fattori di crescita VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derivated growth factor) e di altre proteine ipossiainducibili. 2 Nell 80% dei casi sporadici di RCC a cellule chiare, il gene VHL risulta inattivato per delezione, mutazione o metilazione. L inattivazione del gene VHL causa l overespressione di VEGF e PDGF, con la conseguente persistente stimolazione dei relativi recettori tirosin-chinasici VEGFR e PDGFR, che a sua volta può promuovere l angiogenesi, la crescita tumorale e la formazione di metastasi. La strategia alla base di una targeted therapy efficace nel RCC si è, dunque, orientata verso lo sviluppo di piccole molecole in grado di inibire i diversi recettori tirosin-chinasici coinvolti nella carcinogenesi renale. Sunitinib è un nuovo inibitore orale e multitargeted delle tirosin-chinasi, in grado di inibire tutte le 3 isoforme di VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), i PDGFR (PDGFRα e PDGFRβ), e i recettori KIT, FLT3 e RET. 3,4,5 Sunitinib ha dimostrato la sua efficacia e tollerabilità nel trattamento del mrcc, sia in prima sia in seconda linea, in un ampio programma di sperimentazione clinica, i cui principali risultati sono di seguito riassunti. Impiego in 2 a linea dopo fallimento della terapia con citochine Sunitinib ha dimostrato una marcata attività antitumorale nel trattamento di seconda linea del mrcc, patologia per la quale, prima dell approvazione dei nuovi inibitori di tirosin-chinasi, non esisteva alcun efficace trattamento sistemico. 3 L approvazione di sunitinib in questo setting si è basata sui risultati di due studi in aperto, condotti con _ 7

8 EVIDENZE CLINICHE Terapia del RCC identico protocollo, i cui dati sono stati valutati sia singolarmente sia in modo combinato. I pazienti arruolati presentavano RCC a cellule chiare in progressione dopo una prima linea terapeutica con citochine ed erano trattati con sunitinib alla dose di 50 mg/die per os in cicli di 6 settimane (4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione della terapia). La risposta obiettiva è stata valutata secondo i criteri RECIST. I dati combinati dello studio iniziale e confirmatorio 3 sono stati aggiornati in occasione del meeting dell ASCO nel Su 168 pazienti valutabili, si è registrata una risposta obiettiva (ORR, objective response rate) pari al 45% (IC 95%: 39%-54%), una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, progression-free survival) di 8,4 mesi (IC 95%: 7,9-10,7) e una sopravvivenza globale mediana (OS, overall survival) di 22,3 mesi (IC 95%: 14,8-36,0). Ventidue pazienti sono rimasti in trattamento con sunitinib, con una durata massima della terapia di più di 3,5 anni. La durata mediana della risposta era di 11,6 mesi (IC 95%: 9,9-15,2), in un paziente si è mantenuta una risposta completa per 2 anni e in un paziente si è avuta una risposta parziale superiore a 3 anni. La PFS mediana nei pazienti con risposta obiettiva è stata di 14,8 mesi. A 2 anni, sopravviveva il 48% dei pazienti. La OS mediana di 2 anni osservata in questi studi risulta favorevole rispetto alla precedente esperienza clinica in seconda linea con altre terapie (12,7 mesi) 6, pertanto la sperimentazione clinica di sunitinib è proseguita nel setting di prima linea. RISPOSTE OBIETTIVE O MALATTIA STABILE 3 Migliore risposta obiettiva (% di pazienti) % Risposta completa Risposta parziale Malattia stabile 3 mesi 40% Primo Studio (n=63) 27% 1% 43% Studio Confirmatorio (n=105)* 22% Aggiornamento ASCO 2007 (analisi dei dati aggregati) ORR 45% 6 <1% 42% Analisi dei due studi (n=168) 24% La risposta parziale (PR) è definita come una riduzione 30% nella somma dei diametri maggiori delle lesioni target; la malattia stabile è definita come una riduzione delle dimensioni tumorali <30%, ovvero tale da non identificare PR, o come un incremento delle dimensioni tumorali <20%, ovvero tale da non identificare progressione di malattia. Analisi complessiva di 2 studi clinici multicentrici (n=168). *Dei 106 pazienti arruolati, 1 paziente è stato valutato per l analisi di sicurezza ma non per quella di efficacia a causa di una variazione della diagnosi tumorale iniziale. Mod. da Tab.5, Rif. 3 _ 8

9 Impiego in 1 a linea I significativi risultati clinici degli studi di seconda linea sul mrcc hanno portato alla sperimentazione di sunitinib anche come prima linea di trattamento, valutandone efficacia e sicurezza rispetto allo standard terapeutico IFNα. Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in aperto, è stato condotto su 750 pazienti con RCC a cellule chiare metastatico non precedentemente trattati. I pazienti sono stati randomizzati a sunitinib (n=375) alla dose di 50 mg/die per os, in cicli di 6 settimane (4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione della terapia) o IFNα (n=375) alla dose di 9 MU per via sottocutanea 3 volte alla settimana. L endpoint primario era la PFS; gli endpoint secondari includevano la ORR, la OS e la qualità di vita associata allo stato di salute. Al momento dell analisi ad interim, pubblicata nel 2007 da Motzer e collaboratori 2, la durata mediana del trattamento era di 6 mesi (range da 1 a 15) per sunitinib e di 4 mesi (range da 1 a 13) per IFNα. Il trattamento era ancora in corso in 248 pazienti (66%) trattati con sunitinib e in 126 pazienti (34%) trattati con IFNα. Le cause di sospensione del trattamento sono state, rispettivamente per i pazienti trattati con sunitinib e IFNα: Progressione (25% vs 45%, p<0,001). Eventi avversi (8% vs 13%, p= 0,05). Ritiro del consenso (1% vs 8%, p<0,001). Violazione del protocollo (<1% in entrambi i gruppi). Sunitinib ha più che raddoppiato la PFS mediana rispetto a IFNα nel trattamento di prima linea del mrcc. La mediana è stata rispettivamente di 11 e 5 mesi, con un HR di 0,42 (IC 95%: 0,32-0,54; p<0,001), che corrisponde al 58% di riduzione del rischio di progressione della malattia. Il miglioramento osservato è stato ampiamente superiore a quello atteso sulla base dei calcoli di dimensionamento del campione statistico, al punto che l endpoint primario è stato già raggiunto nell analisi ad interim. Il trattamento con sunitinib ha anche dimostrato una percentuale di risposte obiettive superiori a quelle del trattamento con IFNα (31% vs 6%, p<0,001) e un trend verso la riduzione del rischio di mortalità globale (HR=0,65; IC 95%: 0,45-0,94; p=0,02). Infine, nei pazienti trattati con sunitinib è stato registrato un miglioramento significativamente più elevato, rispetto a IFNα (p<0,001), della qualità della vita. I risultati dello studio sono stati aggiornati in occasione del meeting ASCO , in cui è stata riportata una PFS mediana di 11 per sunitinib e di 4 mesi per IFNα. La PFS è risultata di 14 mesi nei pazienti senza fattori di rischio secondo il MSKCC trattati con sunitinib (vs 8 mesi per IFNα). Inoltre, è stata evidenziata l estensione del beneficio clinico a tutti i pazienti con mrcc, indipendentemente dal rischio prognostico MSKCC (HR=0,488; IC 95%: 0,406-0,586). Rispettivamente, nei pazienti a prognosi intermedia la PFS mediana è risultata di 11 mesi con sunitinib vs 4 mesi con IFNα e nei pazienti a prognosi sfavorevole (>3 fattori di rischio MSKCC) la PFS è risultata di 4 mesi con sunitinib vs 1 mese con IFNα. La ORR è risultata del 44% per sunitinib e dell 11% per IFNα (p<0,000001), inclusi 4 pazienti con risposta completa per sunitinib e 2 per IFNα. La durata mediana della risposta per il gruppo di pazienti trattati con sunitinib è stata di 12 mesi (vs 10 mesi per IFNα). 2 _ 9

10 EVIDENZE CLINICHE Terapia del RCC PFS (Valutazione centrale in cieco) 2 1,0 0,9 Aggiornamento ASCO 2007 PFS MEDIANA 11 MESI 7 0,8 0,7 Sunitinib 0,6 PFS 0,5 0,4 IFN 0,3 0,2 0,1 HR=0,42; IC 95%: 0,32-0,54; p<0,001 0, Mesi Fig. 2, Rif. 2 Sulla base della significativa efficacia clinica dimostrata, nelle linee guida 2007 della European Association of Urology sunitinib è l unico inibitore di tirosin-chinasi raccomandato come terapia di prima linea nel trattamento del mrcc. 8 Anche le linee guida americane NCCN 2008 hanno riconosciuto sunitinib come trattamento di prima linea per pazienti con mrcc a cellule chiare con un livello di evidenza di categoria 1 ( consenso uniforme all appropriatezza della raccomandazione, sulla base di evidenze di livello elevato ). 9 Il più recente aggiornamento dello studio di sunitinib come prima linea di trattamento del mrcc è stato presentato al meeting ASCO : in questa occasione sono stati resi noti i dati relativi alla OS, che ha confermato di essere superiore nei pazienti trattati con sunitinib (OS mediana 26,4 mesi) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto IFNα (OS mediana 21,8 mesi; p=0,051; IC 95%: 0,673-1,001). La differenza tra sunitinib e IFNα in termini di OS ha dimostrato di essere statisticamente significativa dopo censura dei pazienti in cui vi è stato cross-over da placebo a sunitinib (OS mediana sunitinib 26,4 mesi vs IFNα 20 mesi; p=0,0362; IC 95%: 0,661-0,987). _ 10

11 Terapia dei GIST TERAPIA DEI Tumori stromali gastrointestinali (GIST) I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono una forma di sarcoma e, sebbene in assoluto ammontino a meno dell 1%, rappresentano il tumore mesenchimale più frequente del tratto gastrointestinale. I GIST sono distinguibili da altre forme neoplastiche per le loro caratteristiche istologiche e immunoistochimiche. L origine istologica è probabilmente attribuibile a mutazioni nei precursori delle cellule interstiziali di Cajal; come queste cellule, infatti, la maggior parte dei GIST esprime il prodotto del proto-oncogene KIT, un recettore transmembrana tirosin-chinasico, la cui attività è normalmente regolata dal legame con i suoi ligandi. Un sottogruppo dei GIST è francamente maligno e oltre il 40% è metastatico. Circa l 85-90% dei GIST è caratterizzato da mutazioni del gene KIT, che risultano in un attivazione costitutiva della sua funzione chinasica. Una percentuale ridotta dei GIST (5%) è associata ad analoghe mutazioni attivanti del gene PDGFRA, che codifica per il PDGFRα. Le mutazioni di KIT e PDGFRα sono state identificate come i fattori che promuovono lo sviluppo e il mantenimento del fenotipo maligno nella maggior parte dei GIST e, pertanto, tali proteine rappresentano bersagli molecolari razionali per lo sviluppo di nuove terapie mirate. Il problema della scelta terapeutica è particolarmente presente per i GIST, nei confronti dei quali la tradizionale terapia citotossica risulta inefficace. Attualmente, è ampiamente diffuso l impiego di imatinib mesilato, un inibitore selettivo dell attività chinasica di KIT e PDGFR. Tuttavia, studi condotti sui GIST in fase avanzata hanno evidenziato che imatinib causa resistenza primaria nel 5% dei pazienti trattati e resistenza precoce nel 14%. Inoltre, dopo una mediana di 2 anni di trattamento, i pazienti in terapia con imatinib sviluppano resistenza secondaria o acquisita. Nonostante i benefici derivanti dall introduzione di imatinib siano rilevanti, la resistenza al farmaco resta una criticità, che ha stimolato la ricerca e la sperimentazione clinica di trattamenti alternativi efficaci, da impiegare in seconda linea dopo fallimento di imatinib. 4 Sunitinib è un inibitore orale multitargeted dei recettori tirosin-chinasici, le cui caratteristiche farmacodinamiche lo rendono idoneo alla terapia dei GIST resistenti a imatinib. Infatti imatinib e sunitinib, sebbene condividano il meccanismo di legame al medesimo dominio ATP-dipendente dei recettori KIT e PDGFRα, appartengono a classi chimiche differenti e probabilmente hanno differenti affinità e proprietà di legame. Inoltre sunitinib, diversamente da imatinib, inibisce i VEGFR, recettori coinvolti nell angiogenesi tumorale. 4 Tali differenze farmacologiche rappresentano il razionale dell impiego di sunitinib nei tumori GIST dopo insorgenza di resistenza, ipotesi che è stata di recente confermata dalla sperimentazione clinica, i cui risultati sono di seguito riassunti. Impiego in 2 a linea dopo fallimento della terapia con imatinib Uno studio condotto in pazienti con GIST non resecabili e resistenti o intolleranti a imatinib ha dimostrato che sunitinib apporta benefici clinici sostanziali, che includono il controllo di malattia con superiore sopravvivenza rispetto a placebo. 4 I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con sunitinib (n=207) alla dose iniziale di 50 mg/die per os in cicli di 6 settimane (4 settimane di trattamento con sunitinib seguite da 2 settimane di sospensione della terapia) o placebo (n=105). Un analisi ad interim era prevista dal protocollo al raggiungimento dei 149 casi di progressione o decesso. La rilevazione di un significativo prolungamento del tempo alla progressione (TTP, time to progression, obiettivo primario dello studio) nel gruppo trattato con sunitinib, che risultava quattro volte superiore a quello del gruppo di controllo, ha decretato la non eticità della _ 11

12 EVIDENZE CLINICHE Terapia dei GIST prosecuzione del confronto con placebo e la conseguente possibilità per i pazienti nel braccio placebo a ricevere sunitinib. Al momento dell analisi conclusiva il TTP è risultato di 27,3 settimane (IC 95%: 16,0-32,1) nei pazienti in trattamento con sunitinib e di 6,4 settimane (IC 95%: 4,4-10,0) in quelli in trattamento con placebo (HR 0,33; p<0,0001). Sul TTP non è stato rilevato alcun effetto di variabili basali come età del paziente, tempo trascorso fra diagnosi e trattamento, durata del trattamento e dose di imatinib, peso, razza e PS. La PFS mediana per i pazienti in trattamento con sunitinib è risultata significativamente superiore rispetto a quella dei pazienti del gruppo placebo (sunitinib 24,1 settimane vs placebo 6,0 settimane; p<0,0001). Dopo 6 mesi, solo l 1% dei pazienti in trattamento con placebo si presentava libero da progressione, contro il 16% dei pazienti trattati con sunitinib. Il rischio relativo di progressione o morte si è quindi ridotto del 67% nei pazienti in trattamento con sunitinib. Nonostante il cross-over da placebo a sunitinib, la OS dei pazienti inizialmente randomizzati a sunitinib era superiore a quella dei pazienti inizialmente assegnati al gruppo placebo e corrispondeva a una riduzione del rischio di morte pari al 51% (HR 0,49; IC 95%: 0,29-0,83; p=0,007); al momento dell analisi, più della metà dei pazienti del gruppo sunitinib era ancora in vita (OS mediana non raggiunta). TTP (stima di Kaplan-Meier) 4 Probabilità di TTP (%) Sunitinib (n=207) Mediana 27,3 settimane Placebo (n=105) Mediana 6,4 settimane HR=0,33 (IC 95%: 0,23-0,47) p<0, Tempo (settimane) Fig. 2, Rif. 4 _ 12

13 La risposta obiettiva nei pazienti trattati con sunitinib è stata del 7% in confronto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo (p=0,006). La malattia stabile è stata la risposta più frequente (58% dei pazienti, nel 17% dei casi per almeno 22 settimane). Il beneficio clinico (definito come risposta obiettiva o malattia stabile per almeno 22 settimane) è stato raggiunto nel 24,2% nei pazienti trattati con sunitinib, dato che avvalora la capacità di sunitinib di controllare il tumore in misura clinicamente significativa nei pazienti affetti da GIST e trattati dopo fallimento di imatinib. OS (stima di Kaplan-Meier) Probabilità di OS (%) Sunitinib (n=207) Placebo (n=105) HR=0,49 (IC 95%: 0,29-0,83) p<0, Tempo (settimane) Fig. 4, Rif. 4 _ 13

14 impiego di sunitinib: considerazioni pratiche Posologia posologia Posologia e modo di somministrazione Sunitinib è disponibile in capsule rigide da 12,5 mg, 25 mg e 50 mg mg Capsule di gelatina rigida 25 mg Capsule di gelatina rigida 12,5 mg Capsule di gelatina rigida Le capsule non sono raffigurate in dimensioni reali. La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomandata di sunitinib è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Sunitinib può essere assunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 1 Aggiustamento della dose Sicurezza e Tollerabilità Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg. 1 Inibitori/Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di sunitinib con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/ die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di sunitinib con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4. 1 (Vedi anche Interazioni farmacologiche ) _ 14

15 Uso pediatrico La sicurezza e l efficacia di sunitinib in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Sunitinib non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. 1 Uso in pazienti anziani Circa il 34% dei soggetti arruolati negli studi clinici con sunitinib aveva un età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. 1 Insufficienza epatica Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L impiego di sunitinib in soggetti con compromissione epatica in stadio Child-Pugh C non è stato studiato. 1 Insufficienza renale Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale. 1 _ 15

16 impiego di sunitinib: considerazioni pratiche Interazioni farmacologiche interazioni farmacologiche Farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib La somministrazione concomitante di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento rispettivamente del 49% e del 51% dei valori combinati (sunitinib + metabolita primario) di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di sunitinib in volontari sani. La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti della famiglia del CYP3A4 (per es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib. L associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un farmaco alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di sunitinib ad un minimo di 37,5 mg/die sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. 1 Farmaci che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib L impiego concomitante di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione rispettivamente del 23% e del 46% dei valori combinati (sunitinib + metabolita primario) di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di sunitinib in volontari sani. La somministrazione di sunitinib con induttori potenti della famiglia del CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum conosciuto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di sunitinib può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Per mantenere le concentrazioni target di sunitinib, deve essere presa in considerazione la scelta di trattamenti concomitanti con un potenziale di induzione enzimatica inferiore. Se ciò non è possibile, possono essere necessari aggiustamenti della dose di sunitinib. 1 Anticoagulanti In pazienti trattati con sunitinib sono stati raramente osservati casi di emorragia. I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo. 1 _ 16

17 Tollerabilità Profilo di tollerabilità Sunitinib ha un buon profilo di tollerabilità e, come è emerso dagli studi clinici condotti, il suo uso si associa a una bassa incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4. Gli eventi avversi correlati alla terapia con sunitinib e segnalati negli studi clinici sono risultati trattabili con adeguata terapia. Complessivamente, solo nell 8% dei pazienti trattati con sunitinib è stato necessario sospendere il trattamento per gli effetti collaterali. 11 Uso di sunitinib in 1 a linea di terapia In pazienti con mrcc in trattamento di prima linea con sunitinib sono state riportate, in ordine di maggiore frequenza, le seguenti tossicità di tutti i gradi: diarrea (53%), fatigue (51%), nausea (44%), stomatite (25%), vomito (24%), ipertensione (24%), sindrome mano-piede (20%). Per ciò che riguarda il profilo di tossicità ematologica sono stati osservati, in quel setting terapeutico, leucopenia (78%), neutropenia (72%), anemia (71%) e trombocitopenia (65%). 2 Nel 2% dei pazienti, inoltre, è insorta una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra di grado 3, reversibile dopo modificazione della dose o sospensione del trattamento e non associata a sequele cliniche. Nessuna tossicità di grado 4 è stata riferita. 2 Uso di sunitinib - Programma di Expanded Access (EA) La tollerabilità del farmaco è stata valutata anche in un ampio programma di expanded access su circa pazienti con mrcc refrattario o intolleranti alla terapia con citochine trattati con sunitinib alla dose di 50 mg/die in cicli ripetuti di 6 settimane (4 di trattamento + 2 di riposo). Gli eventi avversi di grado 3 e 4 più frequentemente osservati sono stati: fatigue (7,1%), ipertensione (5,4%), sindrome mano-piede (4,5%) e diarrea (3,6%). Per ciò che riguarda la tossicità ematologica, gli eventi avversi più frequenti di grado 3 e 4 sono stati trombocitopenia (6,4%), neutropenia (4,1%) e anemia (2,6%) (Tabella 1). 11 Il profilo di tossicità osservato è stato simile in tutti i sottogruppi di pazienti considerati inclusi quelli con PS 2, pazienti con metastasi cerebrali e pazienti anziani (> 65 anni). 11 La tabella 1 riassume il profilo di tollerabilità emerso dall uso di sunitinib. _ 17

18 impiego di sunitinib: considerazioni pratiche Tollerabilità Tabella 1. Eventi avversi associati A sunitinib più frequentemente riportati in pazienti con mrcc 11 Terapia di 1 a linea nel mrcc (n=375) (%) 2 Terapia di 2 a linea nel mrcc Programma di EA (n=2.341) (%) 11 Eventi Tutti i gradi Grado 3/4 Grado 1/2 Grado 3/4 Fatigue 51 7/0 28,5 7,1 Diarrea 53 5/0 35,8 3,6 Nausea 44 3/0 31,7 1,9 Stomatite 25 1/0 23,4 2,1 Disgeusia ,6 0,5 Ipertensione 24 8/0 14,7 5,4 Sindrome mano-piede 20 5/0 12,9 4,5 Rash 19 1/1 12,5 0,5 Riduzione della frazione d eiezione 10 2/0-2 Neutropenia 72 11/1-4,1 Anemia 71 3/1-2,6 Trombocitopenia 65 8/0-6,4 Ipotiroidismo - - 2,7 0,1 Ipofosfatemia 36 4/1 - - Iperamilasemia 32 4/1 - - _ 18

19 Modificazione DELLA dose Modificazione della dose e interruzione della terapia con sunitinib Gli effetti collaterali di sunitinib in genere esordiscono in prima o seconda settimana (Tabella 2). Solo in rari casi si dovrebbe ricorrere alla modificazione della dose e all interruzione della terapia (Tabelle 2 e 3). Tabella 2. Momento di esordio dei principali eventi avversi ed esperienza sulle modificazioni del dosaggio Evento avverso Esordio/osservazione Modificazione della dose Fatigue Giorni Non frequente/rara Anoressia Giorno 14 (variabile) Nessuna (a meno di una associazione con altri eventi avversi) Diarrea Giorni 2-5 Procrastinare l assunzione del farmaco in caso di eventi di grado 3-4; considerare la riduzione della dose se di grado 4 Tossicità o alterazioni al cavo orale Giorni 7-14 (variabile) Procrastinare l assunzione del farmaco o riduzione della dose se di grado 3 Tossicità o alterazioni a carico di cute e capelli Variabile Ritardare l assunzione del farmaco di qualche giorno in caso di sindrome mano-piede (raramente riduzione della dose; talvolta ritorno alla dose originaria dopo un ulteriore ciclo) Ipertensione Variabile Modificazioni della dose sono state segnalate nel corso degli studi clinici Neutropenia o trombocitopenia Tipicamente osservate al giorno 28 Ritardare l assunzione del farmaco di qualche giorno se ancora di grado 3 dopo 2 settimane di sospensione del trattamento; riduzione della dose se persistente _ 19

20 impiego di sunitinib: considerazioni pratiche Modificazione DELLA dose Tabella 3. Linee guida per la modificazione della dose di sunitinib Strategia Ragione per la modificazione Outcome Mucosite funzionale (grado 3) Sospensione temporanea della dose Riduzione della dose* Sospensione definitiva del trattamento Diarrea (grado 3/4) Rash, sindrome mano-piede (grado 3) Ipertensione grave Tossicità ematologica (grado 3) Per prevenire il ripresentarsi di eventi avversi (fatigue, mucosite funzionale, diarrea, rash, sindrome mano-piede) Somministrazione contemporanea con forti inibitori del CYP3A4 Sindrome mano-piede di grado severo che non viene risolta con la sospensione temporanea o con la riduzione della dose Eventi avversi seri (pancreatite, scompenso cardiaco congestizio) Risoluzione dell evento avverso e completamento del ciclo di trattamento Riduzione dell incidenza e della severità degli eventi avversi ripetuti Passare ad altro farmaco antitumorale *È consigliato incremento o riduzione della dose per intervalli di 12,5 mg basandosi sulla tollerabilità individuale dimostrata. _ 20

21 gestione degli eventi avversi introduzione introduzione alla GESTIONE DEGLI EVENTI AVVERSI Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mrcc alla terapia, e contrastare la comparsa degli eventi avversi, si possono adottare alcune misure preventive. Qualora comparissero, gli eventi avversi sono trattabili e raramente richiedono la sospensione della terapia, anche nel caso di tossicità cardiaca. Esistono, tuttavia, alcuni eventi avversi per i quali è richiesto il monitoraggio. In generale, un intervento precoce può ridurre la gravità dei sintomi e massimizzare sia l efficacia del trattamento sia la qualità di vita. 12 Nel loro insieme, queste misure possono assicurare il miglior schema di trattamento per il paziente e le migliori condizioni per ottimizzare il successo della terapia. Prima del trattamento con sunitinib Il primo passo per migliorare i risultati clinici e ridurre la probabilità di comparsa degli eventi avversi è procedere a una valutazione del profilo di rischio del paziente (Tabella 4). Un emocromo completo e un bilancio di funzionalità renale ed epatica devono essere eseguiti all inizio di ogni ciclo di trattamento; anche la funzionalità tiroidea deve essere monitorata in tutti i pazienti e in particolare in quelli in cui sono presenti sintomi riferibili a ipotiroidismo. Fra i fattori di rischio occorre includere l ipertensione non stabilizzata o valori pressori superiori a 140/80 mmhg e anamnesi positiva per eventi cardiovascolari. A tutti i pazienti è opportuno eseguire, indipendentemente dall anamnesi cardiovascolare negativa, un controllo cardiologico con ECG ed ecocardiogramma con F.E. Anche l uso contemporaneo di farmaci che competono con sunitinib per la citocromoossidasi epatica, e in particolare per il CYP3A4, dovrebbe essere evitato e, ove non fosse possibile, accuratamente monitorato e la dose di sunitinib opportunamente modificata. Infine, si raccomanda un accurata ispezione della cute prima del trattamento, soprattutto a livello delle mani e dei piedi, alla ricerca di ipercheratosi. L informazione adeguata del paziente e la sua educazione possono rafforzare il successo del programma terapeutico. Durante il trattamento con sunitinib Dopo l inizio del trattamento, il paziente dovrebbe ricevere un attento supporto durante i primi 2 cicli, per minimizzare l insorgenza precoce di eventi avversi che potrebbero richiedere la sospensione del trattamento e compromettere l efficacia della terapia. La gestione degli eventi avversi che dovessero insorgere è una componente essenziale della cura del paziente. Nelle sezioni seguenti sono sinteticamente presentate le strategie pratiche per affrontare i più comuni eventi avversi della terapia con sunitinib, inclusi alcuni suggerimenti per l appropriata educazione del paziente. _ 21

22 gestione degli eventi avversi introduzione Tabella 4. Domande da includere nella valutazione del paziente al momento di iniziare la terapia con sunitinib 11 Soffre o ha sofferto in passato di Sta assumendo Ipertensione Problemi cardiaci o insufficienza cardiaca Vasculopatie, inclusi TIA Epilessia Problemi renali Problemi epatici Depressione Ipotiroidismo Anemia Formazioni callose a mani o piedi Altri farmaci Medicine OTC Integratori dietetici _ 22

23 Fatigue fatigue La fatigue è un evento collaterale atteso della terapia e non è necessariamente un indice di fallimento del trattamento o di progressione della malattia. 13 Nei trial clinici, la fatigue di tutti i gradi è stata rilevata con frequenza del 68% e 64% in pazienti mrcc rispettivamente naïve o refrattari al trattamenti con citochine. La fatigue compare in genere in seconda o terza settimana, si presente in forma lieve e solo nell 11-12% dei pazienti raggiunge il grado La maggior parte dei pazienti può continuare a svolgere le normali attività giornaliere con modeste variazioni. In alcuni pazienti, la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna a un miglioramento del quadro sintomatologico. La fatigue può essere associata a ipotiroidismo oppure a disidratazione. Per tale motivo la funzionalità tiroidea deve essere controllata prima di ogni ciclo e i pazienti con segni e sintomi che depongono per ipotiroidismo devono essere sottoposti a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e devono essere trattati seguendo la terapia medica standard. 12 Gestione pratica Nei primi cicli di terapia: offrire al paziente un servizio di counseling, per motivarlo a gestire la fatigue, qualora comparisse. Alla fine del secondo ciclo: verificare i livelli di fatigue e il suo impatto potenziale sulla qualità della vita del paziente. L apporto nutrizionale è importante nella valutazione e nel trattamento della fatigue correlata alla patologia L anoressia, correlata alla patologia e ai trattamenti, la cachessia e la conseguente perdita di peso devono essere mantenute sotto stretto monitoraggio. Assicurarsi che il paziente sia correttamente idratato. Monitorare il paziente, ogni ciclo per anemia e ipotiroidismo e ogni 2-3 cicli (secondo giudizio dell oncologo) per depressione ed eventualmente instaurare i trattamenti appropriati. I pazienti devono mantenersi attivi per quanto possibile, continuando a svolgere le normali attività lavorative e sociali, e riposandosi al bisogno. Se la fatigue peggiora o se il paziente non è in grado di tollerare l attività, possono essere necessarie interruzioni del trattamento o modificazioni della dose. Se la qualità di vita è compromessa per fatigue o astenia, l interruzione del trattamento o una modificazione della dose possono ridurre la fatigue. Educazione del paziente È importante invitare il paziente a contestualizzare la fatigue e, se necessario, a ridimensionare le proprie aspettative. Occorre informare il paziente che può essere necessario adattare il proprio comportamento e le proprie abitudini, per conservare le energie. Il medico dovrebbe inoltre incoraggiare il paziente a riposare durante il giorno. Infine, il paziente dovrebbe essere rassicurato sul fatto che il manifestarsi della fatigue e la sua gravità possono variare tra i diversi cicli di terapia, e che esistono alcune opzioni terapeutiche capaci di alleviare la fatigue, in funzione della causa. _ 23

24 gestione degli eventi avversi Ipotiroidismo ipotiroidismo Nei trial clinici condotti con sunitinib, l ipotiroidismo di tutti i gradi è stato rilevato nel 2% e 4% dei pazienti mrcc, rispettivamente naïve o refrattari al trattamento con citochine, e nel 4% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib. In assoluto, il 7% dei pazienti presentava segni clinici e strumentali di un ipotiroidismo emergente. Valutazioni successive in pazienti in trattamento con sunitinib riportano che una quota di essi ha segni di disfunzione tiroidea. Occorre, tuttavia, tenere presente che l incidenza di ipotiroidismo è maggiore nei pazienti con mrcc rispetto alla popolazione generale. Inoltre, l impiego estensivo di test per la funzionalità tiroidea durante i trial con sunitinib può aver evidenziato casi di anomalie tiroidee asintomatiche, non necessariamente associate a conseguenze cliniche. 11 Gestione pratica Tutti i pazienti, prima di ogni ciclo, devono essere sottoposti a valutazione della funzione tiroidea per rilevare aumenti asintomatici del THS. L ipotiroidismo è facilmente correggibile con la terapia ormonale sostitutiva e non dovrebbe influenzare l uso di sunitinib. Si consiglia di iniziare la terapia con levotiroxina alla dose di μg/qd (per adulti >50 anni senza cardiopatie o <50 anni con cardiopatie) o alla dose di 12,5-25 μg/qd (per adulti >50 anni con cardiopatie). Aggiustamenti del dosaggio sono necessari ogni 6-8 settimane sulla base delle evidenze cliniche e dei parametri di laboratorio. 14 Pazienti con innalzamento del TSH potrebbero beneficiare della terapia sostitutiva anche in assenza di modifiche dei valori di T3 e T4. Educazione del paziente Si dovrebbe informare il paziente che l insorgenza di ipotiroidismo, in soggetti con mrcc, è di per sé maggiore rispetto a quanto osservato nella popolazione generale, indipendentemente dalla terapia, e che l ipotiroidismo è correggibile con la terapia sostitutiva e non dovrebbe influenzare l uso di sunitinib. 11 _ 24

25 Disturbi GI Disturbi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono gli eventi gastrointestinali più frequentemente segnalati in correlazione al trattamento con sunitinib. 1 Nei trial clinici, la diarrea è comparsa nel 53% e 49,1%, in pazienti mrcc rispettivamente naïve o refrattari al trattamento con citochine. Diarrea di grado 3 si è presentata rispettivamente nel 5% e nel 3% di essi. Nessun evento di grado 4 è stato riferito. L evento di solito è lieve e scompare nei periodi di pausa dal trattamento. La stomatite è stata rilevata nel 25% e 41,4% in pazienti mrcc rispettivamente naïve o refrattari al trattamento con citochine (di grado 3 solo nell 1% e nel 3,6% dei pazienti, rispettivamente). 11 Gestione pratica Nausea, dispepsia, vomito Allo scopo di limitare il trattamento per la nausea e per il vomito possono essere impiegati inizialmente farmaci antiemetici (dimenidrinato, mg po ogni 6 ore), successivamente proclorperazina, 5-10 mg 3-4 volte al giorno, con una dose massima di 40 mg/die e in terza linea granisetron, 2 mg/qd o ondansetron 8 mg ogni 12 ore da assumere 30 minuti prima del trattamento. Il trattamento di terza linea deve essere praticato con cautela, poiché può essere associato a prolungamento del tratto QT/QTc che, a sua volta, può aumentare il rischio di torsioni di punta. 14 I farmaci H2 antagonisti (es.: famotidina 20 mg po bid), gli anti-acidi (alluminio idrossido/magnesio idrossido 30 ml po ogni 4-6 ore) e gli inibitori di pompa protonica (es.: pantoprazolo 40 mg po qd) possono essere utili per il trattamento sintomatico, ma devono essere assunti dopo 2 ore dalla somministrazione degli inibitori delle tirosin-chinasi, in quanto possono interferire con l assorbimento e il metabolismo di questi farmaci. 14 Si raccomanda di assumere cibi e bevande frequentemente e in piccole quantità e, comunque, di introdurre liquidi in abbondanza. Inoltre, è consigliabile evitare di assumere cibi che possono dar luogo a reflusso (menta, cioccolato, caffè e bevande alcoliche) e di mangiare prima di coricarsi. 14 Diarrea Una diarrea di grado 1-2 si manifesta nella maggior parte dei pazienti e si verifica tipicamente entro alcuni giorni dall inizio della terapia. Nonostante la diarrea possa non risolversi completamente, essa di solito migliora rapidamente durante gli intervalli di pausa dalla terapia. È buona norma evitare l assunzione di cibi che possono aggravare gli episodi diarroici, quali spezie, cibi ricchi di grassi e caffeina. 14 Si consiglia, inoltre, di evitare l impiego di emollienti fecali e supplementi a base di fibre; mentre è raccomandata una consistente idratazione mediante l assunzione di liquidi contenenti acqua, sali e zuccheri. 14 I farmaci astringenti e gli antidiarroici possono aumentare la consistenza delle feci e ridurre la frequenza delle scariche intestinali. 12 Può essere utilizzata loperamide 4 mg come dose iniziale, seguita da 2 mg ogni 4 ore o dopo ogni scarica. 14 _ 25

26 gestione degli eventi avversi Disturbi GI Stomatite La stomatite può essere gestita educando i pazienti a individuare i sintomi prima dell esordio e trattarli. Se dovessero comparire ulcere, i pazienti potrebbero beneficiare di una sospensione di 2-3 giorni del trattamento. Potrebbe essere nel contempo utile fare risciacqui con una soluzione a base di bicarbonato con paracetamolo e codeina. Educazione del paziente Spesso, i pazienti possono trarre beneficio dal consulto di esperti dietologi, che dovrebbero essere consultati prima di iniziare il trattamento con sunitinib. Potrebbero essere di giovamento anche interventi non farmacologici, secondo i desideri, gli interessi e le capacità del paziente, come ad esempio: musicoterapia, attività fisica aerobica, impiego di polsini da agopressione, agopuntura. interventi comportamentali (rilassamento progressivo, biofeedback). 13 Inoltre, i pazienti e i loro familiari dovrebbero essere edotti sul riconoscimento di segni e sintomi che richiedono l attenzione del medico, come ad esempio: sete eccessiva, febbre, vertigini, palpitazioni, crampi, feci acquose o sanguinolente, nonostante la terapia antidiarroica. 13 _ 26

27 Mucosite mucosite I pazienti possono lamentare dolore al cavo orale, difficoltà nella masticazione di cibi asciutti e dolore alla deglutizione. 12 In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. 1 Gestione pratica L incidenza e la gravità devono essere valutate utilizzando la scala standardizzata di grading; devono essere osservati e segnalati eventuali segni di complicanze infettive. 13 Possono rendersi necessari farmaci antiinfettivi o anestetici topici a base di lidocaina. 13 In caso di mucositi con infezioni fungine si consiglia l uso di fluconazolo 200 mg/bid po per 7-14 gg o di clotrimazolo locale. 14 Utile anche la dieta con cibi facili da deglutire e che non richiedono una prolungata masticazione. 14 L intervento precoce e l adozione di strategie di prevenzione basate sul mantenimento di un attenta igiene orale potrebbero consentire ai pazienti di proseguire il trattamento con gli inibitori delle tirosin-chinasi senza modificazioni del dosaggio. Educazione del paziente Durante il trattamento con sunitinib, i pazienti dovrebbero Prestare particolare attenzione all igiene quotidiana del cavo orale. 14 Passare all uso di dentifrici pediatrici. 11 Evitare di assumere bevande alcoliche. 11 _ 27

28 gestione degli eventi avversi Alterazioni cutanee alterazioni cutanee Cute secca, rash, prurito, formazione di bolle, desquamazione e ipercheratosi possono presentarsi durante il trattamento con sunitinib. 12 Nei trial clinici la sindrome mano-piede di tutti i gradi (eritrodisestesia palmo-plantare) è comparsa nel 20% dei pazienti mrcc naïve al trattamento con citochine; nel 5% dei pazienti l evento era di grado 3. Nessun evento di grado 4 è stato riferito. La condizione può essere stressante e particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attività quotidiane del paziente. Sebbene non ci siano specifici trattamenti per gli eventi cutanei, alcune strategie per la loro gestione possono essere efficacemente impiegate. 14 Sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) Grado 2 Grado 3 Grado 3 Gestione pratica Eseguire un accurata ispezione della cute prima del trattamento, soprattutto a livello delle mani e dei piedi, alla ricerca di ipercheratosi; eventualmente, consultare un podologo. 13 Valutare le lesioni cutanee sulla base di una scala standardizzata di grading. 13 Assumere il farmaco in orario serale può ridurre la frequenza di insorgenza della sindrome mano-piede, dal momento che la concentrazione plamatica massima viene raggiunta durante la notte, quando è meno probabile che il paziente sia attivo. 11 Le raccomandazioni per la sindrome mano-piede di grado 1 prevedono l uso di scarpe dalle suole spesse per ridurre la pressione sulla pianta dei piedi e l uso di trattamenti locali con creme a base di corticosteroidi, vitamina A e urea. 11 I pazienti dovrebbero essere informati sulla necessità di ridurre la pressione e la frizione sulle aree affette e invitati a sollevare i piedi il più spesso possibile. 11 La gestione dei sintomi, secondo lo specifico problema cutaneo, prevede emollienti topici, detergenti ipoallergenici e, per la gestione delle infezioni, creme antibiotiche appropriate. 13 Può rendersi necessaria l interruzione della dose per 1-2 settimane a causa della formazione di callosità dolorose. 12 Educazione del paziente Occorre avvertire i pazienti che durante il trattamento può verificarsi depigmentazione dei capelli o della cute, così come può comparire una colorazione giallo-verdastra della cute. _ 28

29 Al paziente trattato con comparsa di sindrome mano-piede si consiglia di: Applicare creme emollienti sulle regioni interessate. 13 Evitare l esposizione a fonti di calore e le attività che richiedono un eccessiva pressione sulle aree interessate di mani e piedi. 13 _ 29

30 gestione degli eventi avversi AlterazionI dei capelli alterazioni dei capelli Durante il trattamento con sunitinib possono verificarsi assottigliamento e/o depigmentazione dei capelli. 12 La depigmentazione associata alla terapia con sunitinib è reversibile già dopo 2-3 settimane dall interruzione del trattamento. 13 Ciò può portare alcuni pazienti ad avere capelli con striature a pigmentazione normale, che corrispondono ai periodi di sospensione del trattamento. 11 L alopecia, inoltre, rappresenta un evento collaterale comune della terapia con sunitinib. 1 Depigmentazione dei capelli Gestione pratica / Educazione del paziente I pazienti devono essere avvisati che, durante la terapia con sunitinib, possono verificarsi la depigmentazione dei capelli o della cute o fenomeni di alopecia. _ 30

31 Ipertensione ipertensione L ipertensione è associata al trattamento con molti farmaci antiangiogenici. Un ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata circa nel 16% dei pazienti con tumori solidi e nel 24% dei pazienti con mrcc trattati con sunitinib. 1 L ipertensione può svilupparsi nelle prime settimane di terapia o comparire lentamente nel tempo. 12 Talvolta, l ipertensione scompare negli intervalli di due settimane di sospensione del trattamento, per ripresentarsi poi nei cicli successivi. 12 Gestione pratica Se un paziente presenta ipertensione arteriosa prima di iniziare il trattamento, è opportuno verificare che essa sia ben controllata farmacologicamente. I pazienti devono monitorare la propria pressione arteriosa. Si consiglia l utilizzo di una scheda personale per registrare giornalmente la pressione nelle settimane di trattamento. Dopo 1 anno di trattamento i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad un approfondita visita cardiologica. 11 Indicare ai pazienti i livelli limite di pressione sistolica e diastolica in modo che essi possano segnalare questo dato al personale sanitario quando opportuno. 12 Può rendersi necessaria la prescrizione di farmaci antipertensivi. 12 Alcuni farmaci antipertensivi rientrano fra quelli metabolizzati dal P450, per cui occorre prestare attenzione al dosaggio (vedi Tabella 5). La somministrazione di sunitinib con farmaci potenti induttori o inibitori della CYP3A4 dovrebbe essere evitata. Esempi di farmaci antipertensivi che non hanno metabolismo epatico e che possono essere utilizzati nella terapia antipertensiva di pazienti in trattamento con sunitinib sono: 14 Telmisartan (20 80 mg/qd) Valsartan ( mg/qd) Atenololo ( mg/qd) HCTZ (12,5 100 mg/qd) L ipertensione potrebbe migliorare durante le due settimane di pausa dalla terapia con sunitinib. In questo caso, il dosaggio antipertensivo può essere aggiustato, o il farmaco sospeso, come conseguenza di tale miglioramento. Nei pazienti con ipertensione resistente alla monoterapia richiedere al cardiologo l uso di associazioni a due farmaci. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con ipertensione grave non controllata dal trattamento farmacologico. La terapia può essere ripresa una volta che l ipertensione sia adeguatamente controllata. 1 Educazione del paziente Il paziente dovrebbe essere edotto circa il riconoscimento dei comuni sintomi dell ipertensione ricorrente, come cefalea, palpitazioni, arrossamento delle orecchie. 11 _ 31