Sorafenib indicazione epatocarcinoma ( )

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1 Sorafenib indicazione epatocarcinoma ( ) Specialità: Nexavar (Bayer spa) Forma farmaceutica: 112 compresse 200 mg - Prezzo: euro ATC: L01XE05 Categoria terapeutica: Citostatici: inibitori della proteina chinasi Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Epatocarcinoma: Nexavar è indicato per il trattamento dell epatocarcinoma Carcinoma a cellule renali: Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Caratteristiche del prodotto Sorafenib è un nuovo agente, somministrabile per via orale, ad azione inibitrice multichinasica. I suoi principali bersagli sono costituiti dalla serin-treonin-chinasi nella via RAF, coinvolta nei fenomeni di crescita cellulare, e dal recettore di crescita vascolare endoteliale (VEGRF) e dal recettore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFR) coinvolti nei processi di rivascolarizzazione. Questi molteplici bersagli consentono al farmaco di agire sia inibendo l angiogenesi tumorale che la proliferazione delle cellule neoplastiche [1]. Il farmaco è già autorizzato a livello ministeriale ed inserito in PTORV per il trattamento di seconda linea del carcinoma renale avanzato. Il dosaggio raccomandato è di 800 mg/die in due somministrazioni. Il farmaco deve essere assunto lontano dai pasti. Ai fini della prescrizione in regime SSN i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e le schede di follow up secondo le indicazioni pubblicate sul sito La farmacia interna provvede alla dispensazione del farmaco verificando la compilazione della scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento per singolo paziente. Inquadramento della patologia Il carcinoma epatocellulare ha una prevalenza annuale stimata nel mondo di nuovi casi diagnosticati, ma in Europa è una malattia orfana, che viene più comunemente osservata nei pazienti con cirrosi. Nel mondo occidentale un aumento si ipotizza sia dovuto all'aumenta incidenza dell'epatite cronica C. Altri agenti eziologici sono rappresentati da epatite cronica B e alcool. Le terapie potenziali sono rappresentate da resezione, trapianto e ablazione percutanea. Nei pazienti per i quali la chirurgia o l'ablazione non rappresentano un'opzione terapeutica, viene utilizzata in alcuni centri la chemoembolizzazione transarteriale (TACE). I migliori candidati a tale terapia sono pazienti con una buona funzionalità epatica (normale o classe Child-Pugh A) e multinodulare, asintomatici e senza invasione vascolare. Tale tecnica non rappresenta, però, una opzione terapeutica diffusa uniformemente in tutto il mondo. Attualmente non sono disponibili farmaci registrati in Unione Europea per il trattamento del carcinoma epatocellulare, ma doxorubicina da sola o in associazione ha qualche utilizzo nella pratica clinica [1]. Linee guida di trattamento esistenti Le Linee Guida NCCN del 2008 riportano che il trattamento chirurgico rappresenta la scelta terapeutica nei pazienti con tumore resecabile. Nei pazienti con carcinoma non resecabile o nei pazienti che rifiutano la chirurgia, si valuta se il paziente è candidabile al trapianto: paziente non candidato alla resezione epatica, con tumore di diametro < 5 cm o 2-3 tumori, ciascuno di diametro uguale o inferiore a 3 cm, senza coinvolgimento macrovascolare e senza diffusione a livello linfonodale, polmonare, addominale o

2 osseo. Qualora il paziente non sia candidabile al trapianto e sia presente malattia sintomatica è previsto l'uso di sorafenib (pazienti in classe Child Pugh A o B), oppure chemioembolizzazione oppure radioembolizzazione o altri tipi di ablazione, oppure radioterapia (convenzionale o stereotassica) oppure l'arruolamento in studi clinici che prevedono chemioterapia + radioterapia o chemioterapia sistemica o intrarteriosa, oppure soltanto la terapia di supporto. Queste opzioni sono previste anche nel caso di pazienti con malattia localizzata sintomatica ma inoperabili per performance status o comorbidità. Mentre nel caso di malattia metastatica è previsto l'uso di Sorafenib sempre nei pazienti con classe Child Pugh A o B, oppure terapia di supporto oppure l'arruolamento in studi clinici [2]. L'ASCO non ha sviluppato una specifica linea guida ma riporta nel documento informativo per i pazienti tra le possibili terapie: la chemioterapia sistemica (senza indicare però specifici farmaci), la chemioterapia locoregionale e le terapie con target molecolare, specificando che sorafenib è stato studiato per il carcinoma epatico avanzato, dimostrando un miglioramento nella sopravvivenza (dagli 8 ai 10,5 mesi), con effetti avversi modesti che includevano diarrea e reazioni cutanee [3]. Trattamenti alternativi Non sono ad oggi disponibili trattamenti chemioterapici considerati standard di terapia nell'epatocarcinoma, anche se in alcuni casi di è osservato l'uso nella pratica clinica di doxorubicina da sola o in regime di associazione [1]. Anche le linee Guida della British Society of Gastroenterology (per la verità un po' datate) riportano che la chemioterapia sistemica ha un ruolo molto limitato; la miglior terapia singola è la doxorubicina soltanto la doxorubicina che ha mostrato una percentuale di risposta nel 10-15% dei pazienti. Dati di efficacia L'efficacia di Sorafenib è stata valutata in uno studio principale di fase III randomizzato e controllato vs placebo e in uno studio preliminare di fase II non controllato. In entrambi gli studi il dosaggio utilizzato è stato 400 mg bid (in cicli di 4 settimane) fino a progressione o tossicità correlata al farmaco inaccettabile o morte ed era prevista una riduzione del dosaggio ( 400 mg /die o 400 mg ogni 2 gg) nel caso di eventi avversi correlati al farmaco[4,5]. I dettagli degli studi sono riportati in tabella. Lo studio di fase II ha arruolato pazienti con carcinoma inoperabile, con aspettativa di vita di almeno 12 mesi, che non avevano ricevuto trattamenti sistemici precedenti, con funzionalità epatica di classe Child Pugh A o B. Lo studio aveva l'obiettivo di valutare l'efficacia, la tossicità la farmacocinetica e i biomarkers [4]. Lo studio principale ha arruolato pazienti con epatocarcinoma avanzato, non precedentemente trattati con terapie sistemiche, non candidabili alla chirurgia o che avevano presentato progressione di malattia dopo chirurgia. Tra i criteri di inclusione era previsto buon performance status (ECOG 2, solo il 7,6% dei pazienti presentava punteggio 2), cirrosi ben compensata (Classe ChildPugh A, anche se 20 pazienti rientravano in classe B e per un paziente non è stata specificata) e aspettativa di vita di almeno 12 mesi, funzionalità ematologica, epatica e renale adeguate [5]. L'EMEA riporta che la scelta di escludere pazienti con patologia con classificazione maggiore di A è stata accettata in quanto uno studio preliminare a singolo braccio aveva mostrato risultati apparentemente meno favorevoli in pazienti con classe B. La scelta del confronto con placebo è stata ritenuta adeguata perché al momento della pianificazione dello studio non erano disponibili farmaci di riferimento con un documentato profilo rischio/beneficio per la popolazione arruolata [1]. Lo studio principale ha mostrato un significativo aumento di sopravvivenza mediana rispetto al placebo (10.7 mesi vs 7.9 p<0.001), mentre non si sono osservate differenze significative nel parametro coprimario tempo alla progressione sintomatica [5]. Una interpretazione del dato fornita dalla ditta sponsor e riportata dalla Scientific discussion è legata al fatto che il questionario potrebbe aver colto le segnalazioni di reazione avverse correlate al farmaco allo stesso modo degli eventi correlati alla patologia e ciò avrebbe creato confusione nella valutazione. Si è osservata una differenza significativa a vantaggio di sorafenib anche nel TTP mediano (misurato radiologicamente)[1].

3 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Jadad score* J Clin Oncol 2006 [4] 137 pz HCC inoperabile, ChildPugh A o B Sorafenib 400 mg bid non controllato II Primari: Valutazione radiologica del tumore: SD era necessario si mantenesse per almeno 16 settimane; Secondari: TTP, durata SD, sopravvivenza complessiva, tossicità; Valutazione farmacocinetica e biomarkers 3 pz (2,2%) PR, 8 pz (5,8%) MR, 46 (33,6%) SD (valutazione indipendente). TTP: 4,2 mesi; sopravvivenza: 9,2 mesi (valutazione sperimentatore). Tossicità grado 3/4: 9,5% stanchezza, 8% diarrea, 5,1% reazioni cutanee alle mani e piedi. Farmacocinetica: non si sono osservate differenze significative tra i gruppi Child Pugh A (n=14) e B (n=8). 0 NEJM 2008 [5] 602 pz HCC inoperabile, ChildPugh A (solo 20 pazienti con classe B), ECOG 2 Sorafenib 400 mg bid vs placebo RCT doppio cieco di superiorità vs placebo Popolazione ITT Pianificate 2 analisi ad interim dopo 170 e 300 morti. III Primari: sopravvivenza complessiva e TTSP (progressione sintomatica definita come sia una riduzione di almeno 4 punti rispetto al baseline nel punteggio al questionario FHSI8 sia un deterioramento nel ECOG performance status a 4 o morte). Secondari: TTP (progressione misurata radiologicamente), percentuali di risposta e di controllo della malattia E' stata condotta la 2 analisi da interim dopo che si erano verificate 321 morti e si è osservata una sopravvivenza mediana significativamente più lunga rispetto al placebo e lo studio è stato interrotto. La sopravvivenza mediana complessiva è stata 10,7 mesi con sorafenib vs 7,9 con placebo (p<0.001). Non si sono osservate differenze significative in termini di tempo mediano alla progressione sintomatica ( 4.1 vs 4.9 mesi p=0.77). Il tempo mediano alla progressione radiologica è stato significativamente più lungo con sorafenib (5.5 mesi vs 2.8; p<0.001). PR: 7 pz (2%), SD: 211 (71%) nel gruppo sorafenib, PR: 2 pz (1%), SD: 204 (67%) gruppo placebo. Nessuna risposta completa in nessun gruppo. Incidenza di eventi avversi maggiore nel gruppo sorafenib (80%) vs placebo (52%). Diarrea, perdita di peso, reazioni cutanee alle mani e ai piedi, alopecia, anoressia, variazioni della voce sono stati più frequenti con sorafenib (p<0.001). Reazioni avverse di grado 3 includevano rispettivamente per sorafenib e placebo diarrea (8% vs 2% p<0.001), reazioni cutanee (8% vs <1% p<0.001), ipertensione (2% vs <1% p=0.28), dolori addominali (2% vs 1% p=0.17), ipofosfatemia (11% vs 2% p<0.001), trombocitopenia di grado 3-4 (4% vs <1% p= 0.006). Una percentuale simile di interruzioni a causa di eventi avversi si sono osservate nei due gruppi. Una riduzione di dosaggio per eventi avversi si è osservata nel 26% di pz trattati con sorafenib e nel 7% del gruppo placebo. HCC: epatocarcinoma; SD: malattia stabile; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; MR: risposta minore (riduzione della massa tumorale maggiore o uguale a 25% ma <50% vs baseline) *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 5

4 Dati di sicurezza Per quanto riguarda la tollerabilità, la Scientific discussion riporta che al maggio 2007 più di pazienti erano stati trattati con sorafenib (come terapia singola o in associazione con chemioterapici comunemente usati) negli studi clinici. Nello studio principale la durata media del trattamento è stata 22.6 settimane con placebo e 25.3 con sorafenib [1]. L'incidenza di eventi avversi è risultata maggiore nel gruppo sorafenib (80%) vs placebo (52%). Diarrea, perdita di peso, reazioni cutanee alle mani e ai piedi, alopecia, anoressia, variazioni della voce sono stati più frequenti con sorafenib (p<0.001). Reazioni avverse di grado 3 hanno incluso, rispettivamente per sorafenib e placebo, diarrea (8% vs 2% p<0.001), reazioni cutanee (8% vs <1% p<0.001), ipertensione (2% vs <1% p=0.28), dolori addominali (2% vs 1% p=0.17), ipofosfatemia (11% vs 2% p<0.001), trombocitopenia di grado 3-4 (4% vs <1% p= 0.006). Percentuali simili di interruzioni a causa di eventi avversi si sono osservate nei due gruppi, anche se eventi avversi che hanno portato ad una interruzione definitiva si sono verificati nel 11% dei pazienti del gruppo sorafenib e nel 5% del gruppo placebo. Una riduzione di dosaggio per eventi avversi si è osservata nel 26% di pz trattati con sorafenib e nel 7% del gruppo placebo [5]. Nel gruppo sorafenib sono state 13 le morti non correlate alla progressione della malattia, che hanno incluso tra le cause: sanguinamento di varici esofagee (4 pazienti), emorragia intraddominale, disfunzione epatica, anoressia, insufficienza ventricolare destra, depressione, insufficienza renale, infarto del miocardio, ischemia arteriosa viscerale (1 paziente ciascuna patologia). In quattro casi le morti erano ritenute correlate al farmaco. Nel caso del gruppo placebo 6 sono state le morti ritenute correlate al farmaco. Relativamente all'ipertensione si è osservato un iniziale incremento della pressione diastolica di più di 100mmHg che si è verificato nei primi tre cicli di trattamento, più frequentemente nel gruppo sorafenib; soltanto un paziente nel gruppo sorafenib e due nel gruppo placebo hanno però interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'ipertensione. La Scientific Discussion, come sempre nei farmaci di recente introduzione, riporta nel dettaglio il programma di risk -management europeo che la ditta ha pianificato [1]. Indicazione studi in corso Nel Registro AIFA delle sperimentazioni cliniche sono attualmente registrati 25 studi con sorafenib e di 200 nel sito governativo americano [6, 7]. Di questi, oltre al carcinoma renale (attualmente registrato nella II linea), sono in corso studi relativi a numerosissimi tumori tra cui: mesotelioma pleurico, sarcoma, pancreas, prostata, mammella, polmone (NSCLC), carcinoma colangiocellulare, glioblastoma multiforme, carcinoma corticosurrenale. Relativamente all'epatocarcinoma sono registrati nel sito AIFA tre studi e nel sito USA che vengono descritti in tabella. Registro / Nazione AIFA/ ClinicalTrials.gov AIFA/ ClinicalTrial.gov Italia AIFA/ ClinicalTrials.gov Italia Pazienti e trattamento Pz con epatocarcinoma; sorafenib in terapia adiuvante in seguito a resezione o ablazione Pz con epatocarcinoma in stadio avanzato non operabile - Classe Child Pugh A o B; Sorafenib associato a 5FU Pz con epatocarcinoma in progressione dopo trattamento con sorafenib: studio di dose escalation di Sorafenib Disegno RCT doppio cieco vs placebo, gruppi paralleli Non controllato, aperto, gruppo singolo RCT, controllo attivo, aperto, gruppi paralleli vs Fase Misure di esito III II II Misura primaria di esito: RFS (sopravvivenza libera da recidive) lasso di tempo: approssimativamente 40 giorni dalla prima visita del primo paziente. Misura primaria di esito: n di pazienti con patologia non progressiva (risposta completa o parziale alla terapia, patologia stabile) Misura primaria di esito: PFS (sopravvivenza libera da progressione) dalla randomizzazione. Misura di esito primaria: Pz con epatocarcinoma RCT, doppio valutare gli effetti in stadio avanzato; cieco, vs ClinicalTrials.gov dell'associazione Doxorubicina + Doxorubicina + placebo, II Multicentrico placebo vs Doxorubicina + Sorafenib vs gruppi Sorafenib nel TTP (tempo alla Doxorubicina + placebo paralleli progressione) ClinicalTrials.gov Pz con epatocarcinoma RCT, aperto, III Misura primaria di esito: OS

5 Taiwan non operabile; Sutinib vs Sorafenib gruppi paralleli (tempo di sopravvivenza globale) lasso di tempo: dalla baseline al decesso del paziente. Altri report HTA E' ad oggi pubblicato solo il report di HTA dello Scottish Medical Consortium che non raccomanda l'uso di sorafenib nell'epatocarcinoma [8]. Il farmaco è risultato superiore a placebo in termini di sopravvivenza globale ma non di tempo alla progressione sintomatica. I dati forniti dalla ditta a supporto dei costi del trattamento in relazione all'efficacia non sono stati ritenuti sufficienti per accettare tale nuova indicazione. Il rapporto mette in luce che, sebbene l'indicazione registrata sia l'epatocarcinoma, i dati a supporto, provenienti dallo studio principale, sono relativi soltanto a pazienti con epatocarcinoma in fase avanzata che non avevano risposto o non erano candidabili a terapia chirurgica o locoregionale, mai precedentemente trattati. Inoltre non c'è alcun dato di confronto con comparatori attivi. Inoltre i dati sono molto limitati nei pazienti che presentino classe ChildPugh superiore ad A o pazienti con performance status ECOG maggiore o uguale a 2 al momento dell'arruolamento. Nello studio non si è osservata nessuna risposta completa, solo una piccola minoranza di pazienti ha mostrato una risposta parziale. L'analisi economica proposta nel report viene descritta nel paragrafo sottostante. Analisi economiche Il report dello Scottish Consortium riporta un'analisi costo-utilità presentata dalla ditta che ha confrontato sorafenib rispetto alla miglior terapia di supporto, in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che non avevano risposto o non erano candidabili a chirurgia o terapia loco-regionale. Il modello ha utilizzato i dati provenienti dallo studio pivotal. I risultati del modello indicano che il sorafenib è associato ad una aspettativa di vita guadagnata in media di 0.52 anni. Oltre al rapporto costo-efficacia molto elevato, si sono osservate nell'analisi diversi punti di debolezza che hanno condotto alla conclusione che non si poteva dimostrare alcun vantaggio economico. I dettagli dell'analisi sono mostrati in tabella.

6 Referenza Metodologia / tipo di analisi Confronti Nazione Pazienti / time horizon Punto di vista Misura efficacia Misura di costo Risultati SMC [8] analisi costoefficacia sorafenib vs miglior terapia di supporto Scozia Epatocarcinoma avanzato pazienti non candidabili o che non avevano risposto a chirurgia o terapia loco-regionale. Time horizon:14 anni Servizio Sanitari o Anno di vita guadagnat o Non specificat o Costo incrementale per anno di vita guadagnato L'analisi di sensitività ha mostrato che nei risultati esiste una considerevole incertezza che siano sottostimati. Una analisi post-hoc in un sottogruppo di pazienti indica che il costo per anno di vita guadagnato aumenta di nei pazienti con tumore classificato TNM (tumor node metastasis )di stadio I-III

7 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Costo Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale terapia (25 settimane) Note Sorafenib 400 bid ,5 * (calcolato senza risk-sharing) durata media trattamento da studi clinici 25 settimane *Prezzo ex-factory IVA esclusa da G.U. (non prevista scontistica per risk-sharing su gazzetta ufficiale, ditta riporta che il risk sharing per i primi 2 mesi al 50% è previsto solo in caso di mancata risposta) Poiché le linee guida specificano che ad oggi non sono disponibili trattamenti chemioterapici considerati standard, è difficile poter attuare un confronto di costi. Bibliografia 1. EMEA Scientific Discussion Nexavar (Accesso del 20/09/2007) 2. Linee Guida NCCN v ; (accesso del 12/08/2008) 3. (accesso del 12/08/2008) 4. Ghassan K Abou-Alfa et al, J Clin Oncol 2006; 24: Llovet J.M. et al, NEJM 2008; 359: (accesso del 12/08/2008) 7. (accesso del 12/08/2008) 8. Scottish Medicines Consortium (accesso del 12/08/2008) SINTESI Caratteristiche del prodotto Sorafenib è un nuovo agente, somministrabile per via orale, ad azione inibitrice multichinasica. I suoi principali bersagli sono costituiti dalla serin-treonin-chinasi nella via RAF, coinvolta nei fenomeni di crescita cellulare, e dal recettore di crescita vascolare endoteliale (VEGRF) e dal recettore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFR) coinvolti nei processi di rivascolarizzazione. Questi molteplici bersagli consentono al farmaco di agire sia inibendo l angiogenesi tumorale che la proliferazione delle cellule neoplastiche. Il farmaco è già autorizzato a livello ministeriale ed inserito in PTORV per il trattamento di seconda linea del carcinoma renale avanzato. Il dosaggio raccomandato è di 800 mg/die in due somministrazioni. Ai fini della prescrizione in regime SSN i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda di monitoraggio informatizzata AIFA. Inquadramento della patologia Il carcinoma epatocellulare ha una prevalenza annuale stimata nel mondo di nuovi casi diagnosticati, ma in Europa è una malattia orfana, che viene più comunemente osservata nei pazienti con cirrosi. Nel mondo occidentale un aumento si ipotizza sia dovuto all'aumenta incidenza dell'epatite cronica C. Altri agenti eziologici sono rappresentati da epatite cronica B e alcool. Le terapie potenziali sono rappresentate da resezione, trapianto e ablazione percutanea. Linee guida di trattamento esistenti Le linee Guida NCCN 2008 riportano Sorafenib come una delle opzioni terapeutiche nei pazienti con funzionalità epatica buona (Classe Child-Pugh A o B) che non sono candidabili a resezione pancreatica o a trapianto di fegato, sia nel caso di pazienti con malattia ancora localizzata che metastatica. Trattamenti alternativi Non sono ad oggi disponibili trattamenti chemioterapici considerati standard di terapia nell'epatocarcinoma. La chemioterapia sistemica ha un ruolo molto limitato. Dati di efficacia L'efficacia di Sorafenib è stata valutata in uno studio principale di fase III randomizzato e controllato vs placebo e in uno studio preliminare di fase II non controllato. In entrambi gli studi il dosaggio utilizzato è stato 400 mg bid fino a progressione o tossicità correlata al farmaco inaccettabile o morte. Lo studio di fase II ha arruolato pazienti con carcinoma inoperabile, con aspettativa di vita di almeno 12 mesi, che non avevano ricevuto trattamenti sistemici precedenti, con funzionalità epatica di classe Child Pugh A o B. Lo studio aveva l'obiettivo di valutare l'efficacia, la tossicità la farmacocinetica e i biomarkers. Lo studio principale ha arruolato pazienti con epatocarcinoma avanzato, non precedentemente trattati con terapie sistemiche, non candidabili alla chirurgia o che avevano presentato progressione di malattia

8 dopo chirurgia. Tra i criteri di inclusione era previsto buon performance status (ECOG 2), cirrosi ben compensata (Classe ChildPugh A) e aspettativa di vita di almeno 12 mesi. Lo studio principale ha mostrato un significativo aumento di sopravvivenza mediana rispetto al placebo (10.7 mesi vs 7.9 p<0.001), mentre non si sono osservate differenze significative nel parametro coprimario tempo alla progressione sintomatica. Si è osservata una differenza significativa a vantaggio di sorafenib anche nel TTP mediano (misurato radiologicamente). Dati di sicurezza Per quanto riguarda la tollerabilità, la Scientific discussion riporta che al maggio 2007 più di pazienti erano stati trattati con sorafenib (come terapia singola o in associazione con chemioterapici comunemente usati) negli studi clinici. Nello studio principale l'incidenza di eventi avversi è risultata maggiore nel gruppo sorafenib (80%) vs placebo (52%). Diarrea, perdita di peso, reazioni cutanee alle mani e ai piedi, alopecia, anoressia, variazioni della voce sono stati più frequenti con sorafenib (p<0.001). Reazioni avverse di grado 3 hanno incluso diarrea ( p<0.001), reazioni cutanee ( p<0.001), ipertensione (p=0.28), dolori addominali (p=0.17), ipofosfatemia (p<0.001), trombocitopenia di grado 3-4 (p= 0.006). Percentuali simili di interruzioni a causa di eventi avversi si sono osservate nei due gruppi, anche se eventi avversi che hanno portato ad una interruzione definitiva si sono verificati nel 11% dei pazienti del gruppo sorafenib e nel 5% del gruppo placebo. Altri report HTA E' ad oggi pubblicato solo il report di HTA dello Scottish Medical Consortium che non raccomanda l'uso di sorafenib nell'epatocarcinoma. Il farmaco è risultato superiore a placebo in termini di sopravvivenza globale ma non di tempo alla progressione sintomatica. I dati forniti dalla ditta a supporto dei costi del trattamento in relazione all'efficacia non sono stati ritenuti sufficienti per accettare tale nuova indicazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia per 25 settimane (durata mediana della terapia) è di circa ; poiché le linee guida specificano che ad oggi non sono disponibili trattamenti chemioterapici considerati standard, è difficile poter attuare un confronto di costi alternativi.