Disegno degli studi clinici: quali end-point

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1 Disegno degli studi clinici: quali end-point Francesco Perrone Unità Sperimentazioni Cliniche Istituto Nazionale Tumori di Napoli

2 Ringraziamenti Il tema sembra a prima vista abusato Ma la metodologia della sperimentazione è sempre più presente in temi come accessibilità e sostenibilità dei nuovi farmaci Quindi

3 Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima

4 Nella pratica clinica Dx Treatment cure Dx Treatment DFS/PFS/TTP PD Survival death time

5 Nella sperimentazione clinica Dx New drug cure Dx Standard Survival death time

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7 Dx New drug Survival death Dx Standard Survival death time

8 Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time

9 Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx New drug DFS/PFS/TTP PD Survival death Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time

10 Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time

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12 Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima

13 Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14:

14 Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time

15 Sorafenib improves overall survival SHARP Asia-Pacific SHARP Asia - Pacific Median, sorafenib 10.7 months 6.5 months Median, placebo 7.9 months 4.2 months Hazard Ratio (95% CI) 0.69 ( ) 0.68 ( )

16 La dimensione dell effetto

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18 15 studi pivotal registrativi Median HR of progression: 0.57 Median advantage in PFS: 2.7 months Median HR of death: 0.73 Median survival advantage: 2 months Sobrero & Bruzzi, JCO 2009

19 Poco, molto, dipende Dal punto di vista I pazienti Le aziende farmaceutiche Noi, oncologi medici I nostri colleghi L ambiente (decisori politici, massmedia ) Sobrero & Bruzzi, JCO 2009

20 L accettabilità dipende Effetto grande accettabile decisori, mass media colleghi noi, OM Effetto piccolo pazienti aziende non accettabile

21 L accettabilità dipende Effetto grande Effetto piccolo Informazione vera pazienti accettabile pazienti noi, OM aziende colleghi decisori, mass media non accettabile

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24 Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14:

25 L importanza della qualità di vita è meglio ridere in compagnia che intristirsi da soli

26 Integrazione necessaria Survival QoL Better Equal Worse Longer No change Shorter QoL not of interest (?) Crucial QoL not of interest

27 Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death If quality of life, toxicity (cost) Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx New drug R PFS/TTP PD Survival death Dx Standard R PFS/TTP PD Survival death time

28 QdV - Strumenti non facili da impiegare Complessità dei metodi multifattorialità eterogeneità Ipersemplificazione necessaria inadeguata Atipia dei risultati valore integrazione trasferimento

29 Endpoints in oncology Activity against the disease Objective tumor response Response duration TTP/PFS Effect favouring the patient Overall survival Quality of life Toxicity ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14:

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32 Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima

33 Courtesy M.Di Maio Johnson JR et al, J Clin Oncol 2003; 21:

34 Advanced lung cancer ODAC members recommended 11 to 8 the use of PFS as an endpoint for granting regular approval of a drug for first-line treatment of metastatic NSCLC. Courtesy M.Di Maio Oncology News International, 2005, 3(suppl 3)

35 Advanced breast cancer Courtesy M.Di Maio Primary endpoint Secondary endpoint Saad ED, Katz A. Ann Oncol 2008;20:

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37 Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione qualità della ristadiazione

38 Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione soprattutto nei tumori a cattiva prognosi qualità della ristadiazione

39 Il mondo è fatto a scale Maurits Cornelis Escher

40 Pazopanib for RCC Scalini di 6 settimane Sternberg CN et al J Clin Oncol 2010; 28:

41 Il PFS/TTP E il risultato della interazione tra: storia naturale della malattia effetto del trattamento frequenza della ristadiazione soprattutto nei tumori a cattiva prognosi qualità della ristadiazione la revisione indipendente degli eventi

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44 Limiti di PFS/TTP Risposta e progressione sono altamente inaffidabili Per il metodo in sé (si misura quello che si cerca e quando lo si cerca) Per l errore umano Dimostrato dalle revisioni indipendenti Per i tentativi di prevenire/correggere l errore A priori (regole per l aggiudicazione degli end-point ) A posteriori (revisione indipendente: corregge o aggiunge errore a errore e introduce altri/diversi bias? )

45 Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima

46 Dx New drug? DFS/PFS/TTP PD Survival death Surrogate Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Survival death time

47 Un buon end-point surrogato Consentirebbe di risparmiare tempo (qualche volta di più qualche volta di meno ) Sia in termini di sample-size (effetti ragionevolmente più grandi) Sia in termini di tempo necessario per l osservazione degli eventi Non sarebbe condizionato dal cross-over spesso dettato da un eticismo isterico Nè dalle terapie di seconda linea che peraltro, se esistono, fanno parte del gioco

48 Per averlo buono tocca validarlo Servono diversi studi/metanalisi Con dati noti sia di OS che del surrogato In cui vi sia una differenza di OS In modo da poter calcolare quanto della variazione di OS sia spiegabile attraverso la variazione del surrogato Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definitions and operational criteria. Statistics in Medicine 1989; 8:

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50 Extrapolation to targeted agents, however, is not automatically warranted.

51 Extrapolation to targeted agents, however, is not automatically warranted.

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54 Adjuvant therapy Surrogate threshold effect CT vs no CT 0.88 RT+CT vs RT 0.95 Locally advanced disease RT+sequential CT vs RT 0.93 RT+concurrent CT vs RT 0.95 RT+sequential CT vs RT+concurrent CT 0.90 Modified RT vs standard RT 1.00

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56 Non inferiority + Non superiority - Useful for conceptual knowledge Useful for registration and marketing New drug better 1 Hazard ratio of PFS Standard drug better

57 Scaletta Di che parliamo End-points per i pazienti tramite noi medici End-points per la registrazione tramite le agenzie regolatorie End-points tra sé e sé una cosa un po intima

58 Grazie per l attenzione