Studi clinici nel carcinoma della mammella e pratica clinica Michela Donadio

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1 Studi clinici nel carcinoma della mammella e pratica clinica Michela Donadio Oncologia Medica Senologica Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino Torino, 16 Ottobre 2015

2 La scelta della terapia FASI DI MALATTIA e OBIETTIVI TERAPEUTICI Neoadiuvante Adiuvante Metastatica Ca localmente avanzato non operabile o per donne con diametro tumorale che controindica una chirurgia conservativa OBIETTIVI 1. Migliorare opzioni chirurgiche 2. Ottenere Risposta Patologica Completa Paziente operata radicalmente OBIETTIVO Migliorare sopravvivenza Ricaduta di malattia dopo chirurgia radicale Malattia mammaria con mts sincrone OBIETTIVI 1. Controllo dei sintomi e miglioramento qualità della vita 2. Ottenimento risposta obiettiva (RP RC - SD) 3. Miglioramento della PFS (sopravvivenza libera da progressione)

3 La scelta della terapia: aspetti clinici e di farmacoeconomia Nella scelta del trattamento il clinico deve tenere in considerazione: Stadio e Caratteristiche biologiche di malattia Comorbilità della paziente Costo dei farmaci

4 LA SCELTA DELLA TERAPIA: MALATTIA HER2 +

5 La scelta della terapia: SETTING NEOADIUVANTE Il trattamento del carcinoma mammario in fase neoadiuvante attualmente prevede l utilizzo di chemioterapia e Trastuzumab Recentemente però il Chmp dell Ema ha dato parere favorevole all approvazione del Pertuzumab per il trattamento neoadiuvante, sulla base dei dati di risposta patologica degli studi NEOSPHERE e TRYPHAENA ER+ and/or PgR + (%) Operable (%) Inflammatory (%) Ref NEOSPHERE Gianni, Lancet Oncol 2012 TRYPHAENA Schneeweiss, Ann oncol 2013

6 Neosphere: study design Gianni, Lancet Onc 2012 NEOSPHERE E TRYPHAENA Tryphaena: study design Schneeweiss, Ann oncol 2013

7 NEOSPHERE E TRYPHAENA: RISULTATI Trial CT weeks Anti HER2 ypt0/is (%) ypt0/is (%) HR+ ypt0/is (%) HR- NEOSPHERE T 12 H NEOSPHERE T 12 P NEOSPHERE T 12 HP NEOSPHERE no 12 HP Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 Gianni, Lancet Onc 2012 TRYPHAENA FEC/T 18 HP TRYPHAENA FEC/T 18 HP* TRYPHAENA TC 18 HP Scheneeweiss, Ann Oncol 2013 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013

8 La scelta della terapia: SETTING ADIUVANTE Nel trattamento adiuvante della carcinoma mammario HER2+, il trastuzumab è un farmaco cardine, in quanto ha radicalmente migliorato la prognosi delle pazienti con malattia HER2 + Il trastuzumab è approvato nel trattamento delle pazienti N+ e in quelle N0 ma con T >1 cm, sebbene il suo utilizzo debba essere valutato anche nelle pazienti N0 con T< 1 cm ma ad alto rischio di ricaduta I risultati dei trials HERA e PHARE hanno confermato la durata standard del trattamento, che è attualmente di 12 mesi Nelle pazienti anziane???

9 Trastuzumab nei tumori di piccole dimensioni, N0 Dimensioni Indicazione Forza/Grado NCCN 1 pt1a Considerare soprattutto se ER/PgR negativo Valutare beneficio assoluto e rischio di tossicità cardiaca II, B SAN GALLE N 2 pt1mic-pt1a Generalmente non indicato sotto i 5 mm Non definito ESMO 3 pt1a-b Da considerare, soprattutto nelle pazienti con ER/PgR negativo AIOM 4 pt1mic-pt1a Non indicato trastuzumab (tuttavia considerare Grading, Ki67, età e comorbidità). IV, B Non definito V

10 Trattamento delle pazienti anziane Pochi dati! Pazienti sopra i 60 anni :15% Albanell J, Cancer Treat Rev 2014 Rischio cardiaco 5% oltre i 60 anni Brollo J, Cancer Treat Rev 2012

11 Aspetti dell invecchiamento in grado di condizionare l efficacia del trattamento Eterogeneità della popolazione anziana Età Cronologica: da aa giovane vecchio, da aa vecchio vecchio ; >85 aa grande vecchio Età Biologica: IL6,livelli di Hb, creatinina, BMI ect. Età Clinico-funzionale: ADL, IADL,MMSE, GDS Riduzione della riserva funzionale Con l invecchiamento si produce un declino graduale e progressivo della riserva funzionale di organi e apparati (SNC,apparato cardiovascolare,apparato muscolo scheletrico) e una lenta e ridotta capacità di rispondere ad eventi stressanti Le comorbilità Con l invecchiamento aumentano le patologie croniche (le più frequenti di tipo cardiovascolare) e aumenta il numero di farmaci prescritti e le possibili interazioni con le terapie oncologiche Aapro, Oncologist 2005

12 Lancet Oncol 2012 MULTIDOMAIN GERIATRIC ASSESSMENT Fattori da considerare nella valutazione della paziente anziana prima di sottoporla a trattamento oncologico medico sono: lo stato funzionale, le comorbidità, lo stato cognitivo, il supporto sociale, lo stato psicologico, lo stato nutrizionale e la polifarmacoterapia La Valutazione Multidimensionale Geriatrica (VMG) è un processo diagnostico interdisciplinare multidimensionale che ha l intento di individuare le condizioni mediche, psicosociali, funzionali e i problemi degli anziani fragili La VMG può accuratamente predire morbidità e mortalità per la patologia neoplastica ed è fondamentale per poter fare una stima della sopravvivenza dell anziana con tumore della mammella Extermann M J Clin Oncol 2007;Louwman WJ Eur J Cancer 2005;Pierga JY Breast 2004; Mass HA Eur J Cancer 2007; Rodin MB J Clin Oncol 2007; Extermann M Crit Rev Oncol Hematol 2005.

13 Lancet Oncol 2012 MULTIDOMAIN GERIATRIC ASSESSMENT Per la paziente fit, l assessment geriatrico aggiunge poco alla valutazione della paziente ma è importante nella paziente unfit, nella quale può orientare verso trattamenti volti al mantenimento dello stato funzionale e a migliorare la qualità di vita VGM non praticabile di routine per mancanza di tempo e personale, ma disponibili test di screening più brevi per identificare la paziente che potrebbe beneficiare di una VGM più dettagliata Extermann M J Clin Oncol 2007; Mass HA Eur J Cancer 2007; Rodin MB J Clin Oncol 2007; Extermann M Crit Rev Oncol Hematol 2005.

14 TRASTUZUMAB SOTTOCUTE Una novità nel setting adiuvante e anche neoadiuvante riguarda la formulazione sottocutanea del trastuzumab, i cui dati provengono dallo studio HannaH la somministrazione SC rispetto a quella EV non è inferiore in termini di farmacocinetica ed efficacia 596 pazienti il tasso di prc è indipendente dal peso corporeo il profilo di tossicità è il medesimo indipendentemente dalla modalità di somministrazione e dal peso corporeo Tra le due modalità di sommministrazione, non vi è una differenza significativa in termini di costo del farmaco, ma con l Herceptin sc si ha un risparmio di risorse

15 IL TRASTUZUMAB SOTTOCUTE NELLA NOSTRA REALTA

16 La scelta della terapia: SETTING METASTATICO Il carcinoma della mammella è una malattia cronica, correlata nella maggior parte dei casi a lunghe sopravvivenze In adiuvante e in neoadiuvante, considerato che in ambedue i casi l obiettivo è la guarigione, risparmiare è complicato, perché non esiste grande variabilità nella scelta dei farmaci da utilizzare. Nella malattia avanzata abbiamo a disposizione diversi farmaci I farmaci ad alto costo utilizzati nella malattia metastatica sono, oltre agli ormai storici trastuzumab e lapatinib, il pertuzumab (approvato in I linea) e il TDM1 (approvato dalla II linea)

17 PERTUZUMAB: STUDIO CLEOPATRA n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC No prior chemotherapy for MBC (N = 808) 1:1 n=402 Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* 6 cycles recommended PD * <6 cycles allowed for unacceptable toxiciy or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

18 STUDIO CLEOPATRA: CRITERI DI INCLUSIONE Solo il 10% delle pz in studio avevano ricevuto trastuzumab adiuvante Se precedente terapia adiuvante o neoadiuvante, intervallo libero da malattia dove essere 1 anno

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20 LINEE GUIDA AIOM 2014

21 STRATEGIE DI RISPARMIO La Rete Oncologica Veneta in collaborazione con il Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco ha realizzato un documento che riassume le raccomandazioni evidence based circa l utilizzo del pertuzumab e i relativi costi

22 PERTUZUMAB E COSTI (1)

23 TDM1: STUDIO EMILIA HER2-positive LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic treatment or within 6 months of adjuvant treatment 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 PO bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day PO qd PD

24 TDM1: STUDIO EMILIA PFS OS 991 pazienti 16% delle pazienti (155) sono entrate nello studio in I linea CT dopo ricaduta precoce < 6 mesi da adiuvante Risposte obiettive: Cape+Lapa 31%; TDM1 44% p<0.001

25 TDM1 OLTRE LA II LINEA: STUDIO THERESA OS PFS TPC (n=198) TPC (T-containing) (n=149) T-DM1 (n=404) Median (months) No. of events Stratified HR=0.558 (95% CI, 0.437, 0.711) P< T-DM1 (n=404) Median (months) 14.9 NE No. of events Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P= Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<

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27 STRATEGIE DI RISPARMIO La Rete Oncologica Veneta in collaborazione con il Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco ha realizzato un documento che riassume le raccomandazioni evidence based circa l utilizzo del TDM1 e i relativi costi

28 TDM1 E COSTI

29 ALGORITMO DI TRATTAMENTO E COSTI Bisogna guardare a questo algoritmo con «flessibilità», per imparare a gestire le risorse al meglio senza perdere di vista il nostro obiettivo primario: la paziente e la sua malattia

30 LA SCELTA DELLA TERAPIA: MALATTIA HER2 -

31 CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE? Cardoso et al Ann Oncol 2002 Qual è il reale impatto della CT nelle linee successive alla II e III nel MBC?

32 CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE? 3 trials retrospettivi: Studio Francese su 934 pazienti trattate in 4 centri francesi dal Obiettivo: valutare il tempo di controllo della malattia (TCD) Risultati: TCD decresce nelle linee successive alla I con una percentuale del 50% in II linea, del 40% in III, del 33% in IV e del 25% in V linea di terapia mtdc (months) range 1 line 2 line 3 line 4 line 5 line 9, ,9 0-83,6 4, ,2 4,1 0-36,7 0, nell analisi multivariata il solo fattore prognostico che ha significativamente influenzato la durata del TCD in ogni linea di terapia è stato il TCD nella linea precedente Dufresne et al, Breast Cancer Res Treat 2008

33 CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE? Studio Inglese su 149 pazienti che hanno ricevuto 3 linee di terapia, seguite per 7 anni sono stati confrontati 18 regimi CT diversi in monoct o in combinazione Risultati: nessuna differenza significativa in RR, TTP e OS tra i diversi schemi di CT nell analisi multivariata ha evidenziato come fattore prognostico significativo e indipendente la risposta ai precedenti trattamenti chemioterapici di I e II linea Studio Francese su 578 pazienti valutate dal con mediana di III linee di CT 43% delle pazienti hanno continuato CT oltre la III linea nel 2010 vs il 30% nel 2007 Risultati: OS incrementa per ogni linea di CT aggiuntiva anche ben oltre la III senza uno svantaggio significativo in tossicità e QoL Dufresne et al, Breast Cancer Res Treat 2008; Banerjio et al, Breast Planchat et al, Breast 2011