Torino 16 gennaio 2008 Carcinoma mammario e Terapia ormonale neoadiuvante

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1 Torino 16 gennaio 2008 Carcinoma mammario e Terapia ormonale neoadiuvante Marinella Mistrangelo COES - Molinette - Torino

2 Trattamento e Sopravvivenza nelle donne anziane Bouchardy, JCO 2003

3 Ormonoterapia neoadiuvante: Selezione delle pazienti Pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali: Histoscore > 80 con > 30% ER-positive cells Allred score 6-8 Le pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali sono candidate a una minor risposta ai trattamenti chemioterapici (pcr [pathological complete remission] = 5-10%)

4 Primaria (esclusiva) Razionale per l ormonoterapia Pazienti anziane con controindicazioni maggiori alla chirurgia ed alla chemioterapia Laddove possibile, la chirurgia dovrebbe essere preferita alla radioterapia per un maggior controllo locale (Mauri, JNCI 2005) Preoperatoria Pazienti con controindicazioni maggiori alla chemioterapia; Chirurgia successiva

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6 Tamoxifen

7 Trattamento neoadiuvante con Tamoxifene Studi di fase II in pazienti anziane: RR = 41-81% Due ampi studi randomizzati: (TAM vs SURGERY TAM) : Italian GRETA (Group for Research on Endocrine Therapy in the Elderly) British CRC (Cancer Research Campaign) Mustacchi, Ellis, 2000

8 Ormonoterapia esclusiva? GRETA (tumori piccoli) Non differenze in termini di sopravvivenza CRC (UK; tumori di > dimensioni) Aumento della sopravvivenza con chirurgia + tamoxifene Pts < 75 anni: la chirurgia di prima istanza riduce la mortalità in modo significativo (hazard ratio = 0.66) [Combined data from the GRETA and CRC trials ASCO 1998 ; abstr. 383]

9 Published Randomized Trial with TAM Reference Design Pts TAM Surgery Follow up failure failure Gazet TAM alone % local 37.5% local 36 mths (Lancet 1988 Eur J Surg Oncol 1994) Vs Surgery 13% distant 18% distant OS: p= ns Robertson (Eur J Cancer 1992 BMJ 1988) TAM alone Vs wedge mastectomy % local 10% distant 23% local 19% distant 36 mths OS: p= ns Bates (Br J Surg 1991) TAM alone Vs optimal S +TAM 381 ER UNK. 35% local 20.5% local 34 mths OS: p= n.s Mustacchi (Anticancer Res 1994) TAM alone Vs S TAM % local 8% distant 6% local 14% distant 36 mths OS: P= ns Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007

10 Published NON Randomized Trial with TAM Beresford, Canc. Treat. Rew Reference Design Patients Pts Results Preece, 1982 TAM alone > 75 aa or frail 67 27% RC - 21% RP 25% SD Helleberg, 1982 TAM alone Stage I/II elderly 27 56% RC 26% RP/SD Bradbeer-Kyngdon, 1983 TAM alone > 70 aa % RC 34% RP Allan, 1985 Akhtar, 1991 TAM alone Elderly (median 76 aa) % RC 28% RP Margolese-Foster, 1989 TAM alone Elderly or frail or refuse surgery 30 17% RC - 47% RP 27% SD Falk, 1989 TAM alone High operative risk 43 33% RR Pain, 1990 T alone vs T+nandrolone > 70 aa 51 47% R tam 60% R tam + Nan Anderson, w TAM > 4 cm operable 61 39% signif. Regress. Hoff 3-6 month TAM > 75 aa or 47 47% RR at 6 m. 6% RC

11 Anastrozolo Studio IMPACT Studio PROACT

12 IMmediate - Preoperative Arimidex, Tamoxifen, or Combined ombined with Tamoxifen (IMPACT) 330 Intent to Treat patients 2 cm Random Pretreatment surgical assessment for Mastectomy or BCS* Anastrozole 113 Tamoxifen 108 Combination 109 Surgery 3 months * Breast conserving surgery Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005

13 Objective Response (%) Overall Population (330 Intent to Treat) 50 Clinical 50 Ultrasound 40 37% 36% 39% 40 OR (%) OR (%) % 20% 28% A T C A T C A v T: OR 1.05 (0.61, 1.81) p=0.87 C v T: OR 1.15 (0.67, 2.00) p=0.61 A v T: OR 1.23 (0.65, 2.32) p=0.53 C v T: OR 1.48 (0.79, 2.79) p=0.22 Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005

14 Conversion to Breast Conserving Surgery (%) 50 46% Improvement rate (%) % 26% 21/46 8/36 11/42 A T C *some pts still opted for mastectomy A v T: OR 2.94 (1.11, 7.81) p=0.03 * C v T: OR 1.24 (0.44, 3.53) p=0.68 Smith IE. et al. J Clin Oncol, 2005

15 Clinical Response (%) in HER2+ Tumours (34 out of 239 pts Treated Per Protocol) % Calliper OR (%) % 31% 7/12 2/9 4/13 0 A T C A v T: OR 4.90 (0.70, 34.30) p=0.09 C v T: OR 1.56 (0.22, 11.09) p=0.66 Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005

16 Percentage Ki67 Change (95% CI) from Baseline* During Treatment 0 Weeks Ki A v T p=0.004 A v T p<0.001 * Via transformation of geometric mean proportion of baseline Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005 Anastrozole Tamoxifen Combination

17 Relationship Between Ki67 Change and Objective Clinical Response Responders Non-responders 2 Weeks 12 Weeks Ki Anastrozole Tamoxifen Combination All p=0.013 p=0.735 p=0.188 p=0.655 Ki Anastrozole Tamoxifen Combination All p=0.194 p=0.157 p=0.106 p=0.771 Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005

18 Conclusioni Risposte Obiettive: Non differenze significative Conversione a chirurgia conservativa: A > T = C Risposte Obiettive in HER-2+: A > T = C Modificazioni Ki-67: A >> T = C - a 2 settimane correlano con la risposta clinica solo nel braccio con Tamoxifene. - Nel braccio con anastrozolo le variazioni si dimostrano importanti anche nei non-responders:... Il Ki-67 potrebbe essere considerato un end-point in grado di predire il beneficio dell uso dell anastrozolo anche nel setting adiuvante

19 PROACT trial PRe-Operative therapy with Anastrozole in Comparison with Tamoxifene Tumori grandi operabili Durata: 3 mesi Popolazione complessiva: 451 pts (ammessa la CT) Sola ormonoterapia: 314 pts Cataliotti L et al. Cancer, 2006

20 Objective Response Rate (ORR) 60 Global population 60 Only hormonal therapy ORR (%) ORR (%) /228 79/223 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) /163 Anastrozol (A) 40/151 Tamoxifen (T) A v T: 1.24 (0.84, 1.83) p=0.29 A v T: 1.57 (0.97, 2.55) p=0.07 Cataliotti L. et al. Cancer. 2006

21 Surgical Improvement 60 % Surgical improvement (inoperable at basal valuation: eligible to surgery) /142 37/120 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) A v T: 1.69 (1.01, 2.81) p =0.04 Cataliotti L. et al. Cancer, 2006

22 Conclusioni L Anastrozolo è un farmaco attivo anche nel setting neoadiuvante in donne in post-menopausa con recettori ormonali positivi L Anastrozolo somministrato per 3 mesi riduce le dimensioni della massa tumorale e permette un trattamento chirurgico successivo anche in pazienti giudicate precedentemente inoperabili.

23 Letrozolo

24 DOUBLE BLIND RANDOMIZED STUDY OF PREOPERATIVE TAMOXIFEN VERSUS LETROZOLE (trial P024) ER and/or PgR positive Postmenopausal Not eligible for breast conservation 3 cm TAMOXIFEN 4 MONTHS LETROZOLE 4 MONTHS SURGERY Treatment at investigators discretion Objectives: Response rates by clinical measurement Rates of breast conserving surgery Response rate by ultrasound and mammography Safety

25 Outcomes in O24 % Patients responding to therapy p< % 36% Letrozole p<0.001 Tamoxifen p=0.042 p= % 25% 34% 17% 45% 35% Clinical Mammography Ultrasound Breast Conservation

26 O24: Response in ErbB1 and/or ErbB2 Positive Cancers % Letrozole Tamoxifen

27 Ki67 Changes With Tamoxifen or Letrozole in ER+, ErbB1, and/or ErbB2+ Breast Cancer P= P= Percent Ki Pre Tamoxifen Post Tamoxifen Pre Letrozole Post Letrozole Ellis et al: JCO, 2001.

28 Conclusioni Il Letrozolo si dimostra superiore al tamoxifene nel setting neoadiuvante Il Letrozolo è più efficace del tamoxifene con un 60% RR e un 48% di casi ricondotti alla chirurgia conservativa (per i casi confermati ER/PgR+) Il Letrozolo è significativamente superiore al tamoxifene (88% vs 21%, p=0.0004) in pazienti con HER-2 + Il Letrozolo produce maggiori modificazioni dell indice di proliferazione rispetto al tamoxifene

29 Exemestane

30 Neoadjuvant Exemestane vs Tamoxifen Semiglazov et al, ASCO pts Exemestane Tamoxifen 100 p<0.05 p< % Patients % 40% Clinical Response 37% 20% Breast Conserving Surgery

31 Trials comparing AI with TAM Trial Design PTS AI results TAM results p- Value Reference Letrozole 024 Let vs Tam x 4 mth pre S 337 postm ER e/o PgR + 55% Cl.Res 36% Cl.Res < Eiermann, 2001 IMPACT Ana vs Tam Vs A+T x 12 w. 330 postm ER e/o PgR + 37% Cl.Res 44% BCS 36% Cl.Res 31% BCS = 0.87 = 0.23 Smith, 2005 PROACT Ana vs Tam 314 postm 36.2% RR 26.5% RR = 0.07 Cataliotti, ER e/o PgR + only ET 43% BCS 31% BCS = Exe study Exe vs Tam x 3 mth pre S 151 postm ER + 76% RR 37% BCS 40% RR 20% BCS = 0.05 = 0.05 Semiglazov 2005 Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007

32 Conclusioni 1. La terapia endocrina neoadiuvante è da considerarsi per il downstaging di tumori localmente avanzati e tumori operabili di grandi dimensioni. In seguito al trattamento, tumori mammari inoperabili ab initio spesso divengono resecabili e tumori inizialmente candidati alla mastectomia possono essere sottoposti con successo a terapia chirurgica conservativa.

33 Conclusioni La terapia ormonale neoadiuvante è una valida opzione terapeutica non solo per pazienti con comorbilità tali da controindicare la chemioterapia ma può anche essere considerata un alternativa alla chemioterapia in donne in postmenopausa con elevata espressione dei recettori ormonali. Fondamentale è la selezione delle pazienti per ottimizzare il trattamento neoadiuvante.

34 Domande aperte

35 AI o TAM? AI si dimostrano superiori al TAM per: Risposte cliniche Percentuale di chirurgia conservativa AI sono più efficaci del TAM in: Tutti i tumori che hanno bassi livelli di ER+ e Erb-B1/2+

36 Domande aperte

37 Durata I trials in neoadiuvante con gli AI prevedono il trattamento dei pazienti per 3-4 mesi al termine dei quali molti tumori hanno risposto in modo tale da poter essere sottoposti a chirurgia conservativa. La maggior parte delle pazienti responsive alla terapia a 3 mesi con letrozolo ottiene un ulteriore riduzione del volume tumorale proseguendo con il trattamento fino a 12 mesi. CR 3 mesi 9.5% 6 mesi 29% 12 mesi 36% Edinburgh experience (UK) ; Abstr San Antonio 2004

38 Domande aperte

39 Chemo-endocrino terapia? La somministrazione concomitante di Exemestane con basse dosi di chemioterapia (epirubicina o taxani) ha dimostrato un elevata attività citotossica in studi preclinici - Studi ongoing: GEPARDUO ( celecoxib ECTO II (±

40 CT + OT o CT? GEPARDUO Doxorubicina 50 mg/mq Docetaxel 75 mg/mq Ogni 2 settimane x 4 cicli ± TAM 250 pts, T > 3 cm pcr= 10.3% vs 9.1%

41 CT + OT o CT? ECTO II Chemioterapia + Concomitanti Inibitori dell aromatasi E.g. Exemestane + epirubicina o taxani ± celecoxib

42 Il trattamento ormonale in neoadiuvante può essere preso in considerazione anche in donne in premenopausa?

43 EORTC Pre - or post - menopausal, Stage I or II operable, ER + ve or unknown FULVESTRANT IM PLACEBO IM Surgery between day 8 and pts randomized - Objective: 1 single fulvestrant can reduce development of mts and improve DFS and OS?

44 San Antonio 2007

45 # 23: Kuter I et al. Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from NEWEST, a randomized, phase II neadjuvant trial in posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen receptor-positive breast cancer: Schedula: mg ogni 28 giorni vs mg ogni 28 giorni (+ 500 mg al 14 giorno il primo mese) Misurazione:- core biopsy T0-T4w chirurgia T16w End Point I : - riduzione del Ki 67 LI dopo 4 settimane

46 Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from NEWEST, a randomized, phase II neadjuvant trial in posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen receptorpositive breast cancer: Pazienti: con 500 mg/month -102 con 250 mg/month Risultati: - Con 500 mg si ha una riduzione del Ki 67 LI e delle dimensioni tumorali maggiore del 50% vs 250 mg - ORR cliniche a 16 settimane: - 22% 500 mg - 20% 250 mg - ORR strumentali a 16 settimane: - 36% 500 mg - 30% 250 mg Tolleranza: sovrapponibile per entrambe le formulazioni

47 # 2066-poster 4006: Baselga J et al. Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001 (everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET as neoadjuvant therapy for ER + breast cancer RAD001 (Everolimus): inibitore del complesso mtor (la sua attivazione induce resistenza all endocrinoterapia) Schedula: - LET 2.5 mg/d + RAD mg/d x 16 sett. vs - LET 2.5 mg/d + Placebo x 16 sett. Misurazioni: - core biopsy T0-T1 (15 d) chirurgia T16 w End point I : - OR clinica

48 Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001 (everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET as neoadjuvant therapy for ER + breast cancer Pazienti: RAD001 + LET Placebo + LET Risultati: - OR clinica: 68.1% RAD001 + LET RC: 13% - OR clinica: 59.1% Placebo + LET RC: 9.1% - OR strumentale (US): 58% vs 47% Tolleranza: G3/4: 22% RAD001 + LET vs 3.8% P + LET - iperglicemia (7) - stomatiti (3) - fatigue (2) - polmoniti (3) - infezioni (3) - PLTpenia (2) - ipocalliemia (2) - ALT (2) 46.4% interruzioni x RAD001 + LET vs 18.9 P + LET

49 # 2087: Frassoldati A et al. LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in hormone-receptor positive HER2 negative operable breast cancer. Preliminary report of activity and cardiac tolerability. Schedula: - LET 2.5 mg/d + LAP 1500 mg/d x 6 months vs - LET 2.5 mg/d + P x 6 months Misurazioni: - clinica e strumentale (US) all inizio e dopo 3 e 6 mesi End point I : - OR cliniche e strumentali

50 LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in hormonereceptor positive HER2 negative operable breast cancer. Preliminary report of activity and cardiac tolerability. Pazienti: - 26 di cui 15 valutabili per almeno 3 mesi di trattamento Risultati: - RC (US): - 0% a 3 m - N.V. a 6 m - RP (US): - 30% a 3 m - 80% a 6 m Tolleranza: - NON tossicità G3/4 - NON tossicità cardiaca

51 Ongoing Studio ACOSOG Z1031: Comparazione diretta fra: -letrozolo -anastrozolo -exemestane