Alfredo Berruti Università degli Studi di Brescia Azienda Ospedaliera Spedali Civili Brescia

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1 HOT TOPICS MALATTIA METASTATICA Terapia delle metastasi Alfredo Berruti Università degli Studi di Brescia Azienda Ospedaliera Spedali Civili Brescia

2 Quando è indicato il trattamento Quando è indicato il trattamento con ac. zoledronico?

3 Time to SRE Proportion of SRE ZOL PLAC J Natl Cancer Inst 2002;94:

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5 Linee guida AIOM Neoplasia prostatica metastatica L acido zoledronico si è dimostrato efficace nel ridurre le complicanze scheletriche di pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico Evidenza I; Grado di raccomandazione: A Ancorché vi sia un chiaro razionale, i dati disponibili non consentono di raccomandare fortemente l uso dei bisfosfonati nel paziente con metastasi ossee da carcinoma prostatico ormonosensibile. L uso di questi farmaci in questo contesto deve essere valutato caso per caso. Eid Evidenza VI; grado di raccomandazione: B I bisfosfonati possono essere efficaci nel controllo del dolore osseo Evidenza I; Grado di raccomandazione B

6 Quale paziente deve essere avviato a trattamento con acido zoledronico? Ilpaziente a rischio di complicanze scheletriche: Estensione di malattia Dolore osseo

7 Clin Cancer Res 17: , 2011

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9 Enzalutamide Abiraterone

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11 Bisogna utilizzare supplementazioni di calcio e vitamina D durante la terapia con difosfonati?

12 VITAMIN D SUPPLEMENTATION AND BISPHOSPHONATES IN OSTEOPOROTIC PATIENTS Vitamin D supplementation is mandatory in association with Bisphosphonates in osteoporotic patients with vitamin D Deficiency and insufficiency Controversial role in patients with vitamin D in the normal range Bourke S et al Osteoporos Int. 2013; 24(1): Carmel AS, Osteoporos Int. 2012; 23(10):

13 1. The total daily intake of elemental calcium (through diet and supplements) for individuals over age 50 should be 1200 mg [grade B]. 2. For healthy adults at low risk of vitamin D deficiency, routine supplementation with IU (10 25 μg) vitamin D3 daily is recommended [grade D]. 3. For adults over age 50 at moderate risk of vitamin i D deficiency, i supplementation ti with IU (20 25 μg) vita min D3 daily is recommended. To achieve optimal vitamin D status, daily supplementation with more than 1000 IU (25 μg) may be required. Daily doses up to 2000 IU (50μg) are safe and do not necessitate monitoring [grade C]. 4. For individuals receiving pharmacologic therapy for osteoporosis, measurement of serum 25- hydroxyvitamin D should follow three to four months of adequate supplementation and should not be repeated if an optimal level l (ε 75 nmol/l) is achieved [grade D].

14 Linee guida AIOM Take home message: A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale è raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D. E molto probabile bil che le dosi raccomandate: 500 mg di calcio e 400 UI non siano adeguate e debbano essere raddoppiate. E consigliabile somministrare a tutti i pazienti oncologici che devono iniziare una terapia con bifosfonati una dose di 1000 UI al giorno di vitamina D e di 500 mg al giorno di calcio, possibilmente in formulazioni farmaceutiche separate. Utile monitoraggio di calcemia (ionizzata o corretta per albumina) durante il trattamento tt t con bisfosfonati f al fine di correggere valori ipocalcemici i i severi.

15 Median Percent Change From Baseline in Serum Parathyroid Hormone by Treatment (Intent to Treat Patients) Median change from baseline, % Median change from baseline, % Prostate Cancer Study Time, months end ZOMETA 4 mg Breast Cancer Placebo Study end* Time, months ZOMETA 4 mg Pam 90 mg

16 PTH Brian Ell and Yibin Kang Cell 151, October 26, 2012

17 2012;17:

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19 Univariate Model of Overall Survival in PC Patients 3 Month PTH as Quartiles Placebo (vs 0 3M PTH < 2.10 pmol/l) M PTH < M PTH < M PTH P value Zoledronic acid (vs 0 3M PTH < 3.10 pmol/l) M PTH < M PTH < M PTH (4.7) < Risk ratio Reduced risk of death Increased risk of death

20 Zoledronic acid vs. placebo P value Normal PTH < 5.2 pmol/l Elevated PTH > 5.2 pmol/l Overall Risk ratio

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22 Eur Urol 2013, in press

23 Quale sarà il ruolo del Denosumab: la 1 linea di trattamento, l associazione l ac. zoledronico, o la 2 linea?

24 Lancet 2011; 377:

25 Denosumab Maggior efficacia Ac Zoledronico Minori costi

26 Denosumab is superior to zoledronic acid in delaying SREs. The toxicity profile of denosumab lacks nephrotoxicity and acute-phase reactions. However, hypocalcemia is more common with denosumab. In patients with severe renal dysfunction (GFR <30 ml/min), zoledronic acid is contraindicated. In patients with more modest degrees of renal impairment, if potential nephrotoxicity it is a concern, then denosumab may be favored. While denosumab lacks nephrotoxicity and is not metabolized by the kidneys, there is concern that rates of hypocalcemia may be higher in the setting of severe renal dysfunction.

27 Associazione Ac Zoledronico + Denosumab NO Sequenza Ac Zoledronico Denosumab SI Sequenza Denosumab Ac Zoledronico?

28 Study Schema Design: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre Study protocol amended from 2 to 3 years to extend period for safety and fracture evaluation Men with nonmetastatic prostate cancer receiving continuous ADT (n=1468) Stratified tifi by Age (<70 y vs 70 y) Prior ADT duration ( 6 mo vs >6 mo) End points Primary Secondary R A N D O M I S E Baseline Denosumab 60 mg SC Q6M ( 6d doses) (n=734) Placebo SC Q6M ( 6 doses) (n=734) Supplemental calcium and vitamin D Percentage change from baseline at month 24 in lumbar spine BMD Incidence of new vertebral fractures over 36 months Percentage change from baseline at month 36 in lumbar spine BMD Percentage change from baseline at 24 and 36 months in total hip and femoral neck BMD Fracture at any site (morphometric/clinical vertebral or nonvertebral) Time to first clinical fracture Safety events Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. N Engl J Med. 2009;361: months

29 Secondary End Point: New Vertebral Fractures Placebo (n = 673) SC Denosumab (n = 679) Month Incidence e of New Vertebral Fracture 6 RR 0.15 P = RR 0.31 P =.004 RR 0.38 P = Subject Incidence RR = relative risk. Nb patients 1.9% 0.3% 3.3% 1.0% 3.9% 1.5% Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. N Engl J Med. 2009;361: Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.