Eritropoietina e biosimilari: il punto di vista dell ematologo

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1 Eritropoietina e biosimilari: il punto di vista dell ematologo Roberto Latagliata Università Sapienza Dipartimento di Ematologia Azienda Policlinico Umberto I Roma Ematologia

2 LE ERITROPOIETINE: UNA NUMEROSA FAMIGLIA! Epoetina alfa Epoetina beta Darbepoetina Epoetina delta Cera

3 Epoe%na alfa ed eritropoie%na! Epoetina alfa è identica all eritropoietina endogena! 165 aa + 4 catene glicosidiche ERITROPOIETINA EPOIETINA ALFA

4 Stru>ure molecolari rhuepo a confronto S S Y Y S S Epo α, β e δ sequenza aminoacidica iden%ca a 30 quella di EPO lievi differenze tra EPO α e β nella parte glicosidica (diversa miscela di isoforme) Y 90 Y N-linked glycosylation + O-linked glycosylation

5 Stru>ura molecolare di Epo β Il tracciato elettroforetico evidenzia la minore omogeneità di Epoetina beta, sia rispetto ad Epoetina alfa sia rispetto all epoetina endogena (Storring PL et al. Br J Haematol 1998) Epoetina beta possiede una strutture oligosaccaridica con più residui N-glicani, sia rispetto all epoetina endogena, sia rispetto l Epoetina alfa (Skibeli V et al. Blood 2001)

6 Stru>ura molecolare di darbepoe%na (NESP) Fig. 1 - Confronto tra le Strutture molecolari di NESP e rhuepo 3 N- linked CHO catene glicosidiche <= 14 residui di acido sialico PM Daltons Frazione glicidica 40% 165 aa - stru>ura iden%ca alla eritropoie%na purificata dalle urine umane 5 N- linked CHO catene glicosidiche <= 22 residui di acido sialico PM Daltons Frazione glicidica 52% 165 aa 5 aminoacidi differen% Macdougall IC, Semin Nephrol 2000

7 BIOSIMILARI: QUALCHE DEFINIZIONE Farmaco a basso peso molecolare Prodotto farmaceutico medicinale classico Farmaco generico Farmaco biologico Equivalente chimico e terapeutico di un farmaco a basso peso molecolare il cui brevetto è scaduto Un prodotto medicinale sviluppato mediante una o più delle seguenti procedure biotecnologiche: rdna, espressione genica controllata, metodi anticorpali Biosimile o prodotto medicinale biologico simile Un prodotto medicinale biologico correlato a un biofarmaco esistente e presentato alle autorità regolatorie ai fini dell'autorizzazione alla commercializzazione da un soggetto indipendente, una volta decorso il periodo di protezione dei dati per il prodotto originale

8 Produzione BIOSIMILARI: QUALI DIFFICOLTA NELLA PRODUZIONE? Purificazione Formulazione Ges%one/stoccaggio A8vità biologica Aspirin Efficacia Sicurezza EpoeKn I farmaci biologici sono molto diversi dai farmaci con un basso peso molecolare

9 PROCESSO DI AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO DI GENERICI E BIOSIMILARI Farmaci generici a basso peso molecolare Dimostrazione di essenziale similarità: Farmaci biosimili Necessità di produrre evidenza clinica: Stessa composizione qualita%va e Studio di non inferiorità quan%ta%va in termini di principio azvo È sufficiente che venga studiata la Stessa forma fisico- chimica prima delle indicazioni richieste Bioequivalenza su volontari sani Le altre indicazioni vengono approvate di conseguenza Chen ML, et al. Pharm Res 2001;18:

10 QUALI SONO LE INDICAZIONI ATTUALI DELLE ERITROPOIETINE ORIGINATORS? TraSamento dell anemia nell insufficienza renale TraSamento dell anemia secondaria a CHT ankneoplaskca INDICAZIONI IN SCHEDA TECNICA TraSamento dell anemia nelle sindromi mielodisplaskche a basso rischio INDICAZIONI FUORI SCHEDA TECNICA (legge 648) STUDI RANDOMIZZATI EPO vs PLACEBO IN CORSO Si può estendere ad indicazioni fuori scheda tecnica l uso di biosimilari eventualmente approvak per indicazioni in scheda tecnica?

11 DIFFERENZA QUALITATIVA FRA LE DIVERSE INDICAZIONI DELLE ERITROPOIETINE ORIGINATORS TraSamento dell anemia nell insufficienza renale TraSamento dell anemia secondaria a CHT ankneoplaskca L EPO AGISCE SU UN MIDOLLO SANO TERAPIA DI SUPPORTO TraSamento dell anemia nelle sindromi mielodisplaskche a basso rischio L EPO AGISCE SU UN MIDOLLO PATOLOGICO TERAPIA CURATIVA? Anche piccole differenze di strusura possono essere molto importank se si agisce su di un midollo patologico

12 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 N PAZIENTI 394 MASCHI/FEMMINE (%) 225/169 (57.1/42.9) ETA MEDIANA ALLA DIAGNOSI (RI) 73,9 anni (67,0 79,3) FAB: AR 268 (68.0) AS 24 (6.0) AREB 102 (26.0) WHO: AR 81 (20.6) AS 7 (1.8) RCMD 160 (40.7) RCMD- S 17 (4.3) AREB- I 75 (19.0) AREB- II 27 (6.8) Sindrome 5q- 27 (6.8) IPSS: Low 145 (47.2) Int (44.0) Int (7.8) High 3 (1.0) NV 87 WPSS: Very low 65 (21.2) Low 109 (35.5) Interm 80 (26.0) High 51 (16.6) Very high 2 (0.7) NV 87

13 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 CCI: (37,2) 1 86 (25,4) 2 50 (14,7) (15,6) 6 24 (7,1) NV 55 BlasK PM: < (73,5) (19,5) (7,0) NV 9 CREATININA: NORMALE 330 (83.8) ALTERATA 64 (16.2) FABBISOGNO TRASFUSIONALE: NO 253 (64,7) (26,9) > 4 33 (8.4) NV 3

14 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 CARATTERISTICHE AL BASELINE HB MEDIANA ALL INIZIO EPO (RI) 8,9 (8,2 9,6) HT MEDIANO ALL INIZIO EPO (RI) 27,0 (25,0 29,1) ETA MEDIANA ALL INIZIO EPO (RI) 74,5 anni (68,3 79,9) PAZ. > 80 ANNI ALL INIZIO EPO (%) 97 (24.6) TEMPO MEDIANO DIAGNOSI - EPO (RI) 3,7 mesi (0,9 12,1) EPO ENDOGENA MEDIANA ALL INIZIO EPO (RI) 50,0 (26,2 110) FERRITINA MEDIANA ALL INIZIO EPO (RI) 238 ( )

15 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 TIPO DI EPO E DOSE INIZIALE TIPO EPO: alfa 234 (59,4) beta 148 (37,6) darbo 12 (3,0) DOSE INIZIALE: 30/ (65,7) (34,3)

16 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 RISULTATI RISPOSTA EPO: No risposta 166 (42,1) Hb > 1.5 g/dl 210 (53,3) Riduzione/scomparsa trasfusioni 18 (4,6) RECIDIVA: SI 156 (69,6) NO 68 (30,4) NV 4 SOSPENSIONE: NO 196 (50,5) SI per non risposta 121 (31,3) SI per recidiva 46 (11,8) SI per tossicità 8 (2,0) Altro/??? 17 (4,4) NV 6

17 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 INCREMENTO MEDIANO DEI LIVELLI DI HB Mediana RI Hb basale 8,9 8,2 9,6 Hb 1 mese 9,3 8,2 10,3 Hb 2 mese 9,9 8,6 11,0 Hb 3 mese 10,0 8,6 11,5 Hb 6 mese 10,4 8,7 11,7

18 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 TOSSICITA E FOLLOW- UP TOSSICITA : NO 359 (94,4) SI 21(5,6) TIPO TOSSICITA : Nausea, vomito 3 trombosi 4 crisi ipertensiva 4 infezione polmonare 3 eritema cutaneo 2 spasmo laringeo 1 cardiaca (?) 1 linfangite 1 non riportata 2 STATO ALL ULTIMO FOLLOW- UP: VIVI 178 (48,7) MORTI 138 (37,8) PERSI 49 (13,5) NV 29

19 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 VARIABILI FATTORI PREDITTIVI PER LA RISPOSTA CreaKnina (normale vs alterata) <0.001 Milza (normale vs aumentata) BlasK PM (< 5 vs 5) IPSS (low- Int- 1 vs Int- 2- High) Età ( < 70 anni vs 70 anni) Fabbisogno trasfusionale (no vs si) <0.001 FerriKna (<250 vs > 250) EPO endogena (< 50 vs 50) <0.001 Hb basale ( < 8,0 vs 8,0) Intervallo diagnosi- EPO (<6 mesi vs 6) p

20 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 TIPO/DOSE EPO E RISPOSTA TERAPEUTICA TIPO EPO N PAZ RISPOSTA NO RISPOSTA Alfa tu (66.2) 79 (33.8) Beta tu (46.6) 79 (53.4) Beta standard (47.2) 76 (52.8) Alfa standard (60.5) 41 (39.5) Alfa high (70.7) 38 (29.3)

21 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 TIPO/DOSE EPO: SIGNIFICATO PROGNOSTICO VARIABILI p Dose (high vs standard) Tipo EPO (alfa tu8 vs beta tu8) < Tipo EPO (alfa standard vs beta standard) 0.038

22 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 SOPRAVVIVENZA MEDIANA DALL INIZIO EPO (mesi): 57,2 (CI 95% 46,8-67,5)

23 CASISTICA GROM: PAZIENTI TRATTATI CON EPO DALL 1/2002 AL 12/2010 SOPRAVVIVENZA MEDIANA DALL INIZIO EPO (mesi): Paz rispondenk 70,7 (CI 95% 52,5-88,8) Paz resistenk 41,7 (CI 95% 27,6-55,7) p=0.018

24 EPO E BIOSIMILARI NELLE SMD: CONCLUSIONI EPO ORIGINATOR NON IN SCHEDA TECNICA NEL TRATTAMENTO DELLE SMD ALLO STATO ATTUALE NON CHIARITI ALCUNI ASPETTI DELLA TERAPIA CON EPO ORIGINATOR NELLE SMD DISPENSABILE SOLO MEDIANTE LEGGE 648 IN CORSO STUDI RANDOMIZZATI PER OTTENERE L INDICAZIONE LE DIVERSE EPO HANNO STESSA EFFICACIA? QUAL E IL DOSAGGIO IDEALE? I BIOSIMILARI ALLO STATO ATTUALE NON DOVREBBERO ESSERE IMPIEGATI NEL TRATTAMENTO DELLE SMD