EPOETINA ALFA UMANA RICOMBINANTE BIOSIMILARE (HX575) ( )

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1 EPOETINA ALFA UMANA RICOMBINANTE BIOSIMILARE (HX ( ) Specialità: BINOCRIT, ABSEAMED (Sandoz spa, Fidia farmaceutici spa) Forma farmaceutica: soluzione iniettabile in siringa preriempita 1000 UI/0,5 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita 2000 UI/1 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita 3000 UI/0,3 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita 4000 UI/0,4 ml - Prezzo: euro 62.3 soluzione iniettabile in siringa preriempita 5000 UI/0,5 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita 6000 UI/0,6 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita 8000 UI/0,8 ml - Prezzo: euro soluzione iniettabile in siringa preriempita UI/1 ml - Prezzo: euro ATC: B03XA01 Categoria terapeutica: antianemico Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Trattamento dell anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale. Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati. Trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all inizio della chemioterapia). L epoetina alfa può essere utilizzato per aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. L' impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti con anemia moderata (emoglobina (Hb) g/dl [6,2 8,1 mmol/l], sideropenia assente), quando le tecniche di risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini).** L epoetina alfa può essere utilizzato per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l uso ai pazienti con anemia moderata (Hb g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica di ml. **Indicazione di utilizzo approvata dall'emea, in attesa di pubblicazione in G.U. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La nota di equivalenza per le epoetine è già presente in PTORV I preparati all interno della categoria sono sostanzialmente equivalenti: le singole C.T. ne scelgano uno per ciascuna via di somministrazione sulla base delle indicazioni registrate, della documentazione scientifica disponibile, del costo per DDD e PDD. Caratteristiche del prodotto L eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento delle cellule staminali. L epoetina alfa ottenuta con tecniche di ingegneria genetica è glicosilata ed è identica all eritropoietina

2 umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici per quanto riguarda la composizione in aminoacidi e carboidrati. Il prodotto HX575 è stato sviluppato come biosimilare del prodotto di riferimento Eprex /erypo. Sia Eprex che il prodotto biosimilare HX575 vengono prodotti mediante linea cellulare di ovaio di criceto cinese. [1]. Poiché Eritropoietina alfa è stata temporaneamente controindicata per l'uso sottocute in pazienti con insufficienza renale cronica (per l'aumentata incidenza di aplasia Specifica delle Cellule della Serie Rossa [PRCA] anticorpo - mediata) dal 2002 al 2006, non è stato possibile utilizzarla come comparator negli studi clinici relativi a questa tipologia di pazienti. E' stato ipotizzato che l'aumento di immunogenicità fosse causato da sostanze rilasciate da un tappo di gomma non rivestito e, nel 2006, in seguito all'introduzione di un tappo di gomma rivestito, l'uso sottocute nei pazienti con anemia dovuta ad insufficienza renale è stato riammesso. Il prodotto HX575 è stato sviluppato con un tappo di gomma rivestito di Teflon al fine di prevenire qualsiasi rilascio [1]. Un'altra ipotesi dell'aumento di immunogenicità potrebbe essere trovata nella variazione della formulazione nel prodotto (eliminazione dell'albumina sostituita con polisorbato 80) [2]. Linee guida di trattamento esistenti Linee guida per Biosimilari Come richiesto dalle Linee Guida Europee è necessaria la dimostrazione di comparabilità tra biosimilare e il prodotto di riferimento relativamente a: studi in vitro, studi di farmacocinetica, studi di farmacodinamica e studi clinici di efficacia, test di immunogenicità validati. Nella fase successiva all'approvazione è inoltre richiesto una valutazione continua del rischio beneficio (programma di farmacovigilanza). Inoltre, EMEA ha sviluppato specifiche linee guida anche per le epoetine biosimilari: sono necessari almeno due studi randomizzati a gruppi paralleli, di adeguata potenza statistica. Per assicurare un database premarketing adeguato sulla sicurezza e per escludere eccessiva immunogenicità, sono considerati sufficienti dati da almeno 300 pazienti trattati per almeno 12 mesi. I pazienti naive (o pazienti che non hanno ricevuto epoetina da almeno 3 mesi) con anemia da insufficienza renale sono considerati la popolazione target, in quanto sono il modello più sensibile. E' inoltre richiesto un preciso programma di farmacovigilanza con speciale attenzione alla aplasia Specifica delle Cellule della Serie Rossa (PRCA) anticorpo - mediata [4]. Si segnala che è stata di recente pubblicata una raccomandazione delle Società Francese di Nefrologia, di Dialisi e Nefrologia Pediatrica che riguarda i biosimilari. Secondo tale documento le linee guida Europee non rispondono a tutti i quesiti relativi ai biosimilari per cui si ritiene che alcune decisioni debbano essere assunte a livello nazionale. Tali raccomandazioni intendono quindi esprimersi relativamente alla tracciabilità ed alla sostituibilità. Viene specificato che quando si inizia ad usare un biosimilare la tracciabilità deve essere sempre assicurata al momento della somministrazione, la sostituzione di un prodotto con biosimilare richiede una nuova prescrizione e la responsabilità della prescrizione del biosimilare e della valutazione del rapporto rischio/beneficio è del medico prescrittore [5]. Il parere dell'aifa sulla sostituibilità tra farmaco biotecnologico originario e biosimilare è in linea con le raccomandazioni dell'emea infatti i farmaci biosimilari non sono stati inseriti nelle liste di trasparenze, escludendo quindi la possibilità di sostituzione in automatico. Sarà infatti giudizio del medico ricorrere alla possibilità di sostituire il farmaco in base alla situazione clinica; secondo AIFA tale prudenza tuttavia appare non giustificata nei pazienti naive, essendo il farmaco biosimilare rispondente a requisiti di sicurezza ed efficacia. Trattamenti alternativi alfa prodotto di riferimento per uso ev e sc. beta per uso ev e sc. Darbepoetina ed epoetina beta metossipolietilenglicole (entrambe ev e sc) presentano una cinetica più prolungata che ne riduce il numero di somministrazioni mensili. Nella gare regionali sono stati predisposti lotti separati per epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina. Dati di efficacia L efficacia della epoetina alfa biosimilare (HX è stata valutata mediante due studi clinici, entrambi descritti nella Scientific Discussion e non ancora pubblicati [1]. Il primo studio, ha confrontato l epoetina alfa biosimilare (n=314) con la specialità medicinale (n=164) nel trattamento dell' anemia in pazienti con insufficienza renale cronica (dovuta a diabete, ipertensione, nefrite interstiziale, glomerulonefrite cronica, rene policistico, patologie urologiche o cause sconosciute). Entrambi i farmaci sono stati somministrati 3 volte a settimana per via I.V. Lo studio è stato diviso in 2 parti: nella prima, randomizzata 2:1, a gruppi paralleli ed in doppio cieco, i pazienti sono stati trattati con HX575 oppure con, con aggiustamento progressivo della dose fino alla 24 settimana in funzione dei valori di Hbe, seguita dal periodo di valutazione da 24 a 28 ; nella seconda parte, di valutazione della sicurezza (dalla 29 alla 59 ), tutti i pazienti sono stati trattati con HX575. La comparabilità si considerava raggiunta se la variazione dei valori di Hb fra i due bracci, dal

3 reclutamento alla 28 settimana, fosse stata compresa entro un range di ± 0.5 g/dl. Nella popolazione Per-Protocol (end-point primario) la variazione media di Hb è stata di g/dl nel braccio HX575 (n=207) e di g/dl nel braccio EPREX (n=118); la differenza fra i trattamenti è stata quindi di g/dl (IC 95%, [-0.17 ; 0.338]), compresa nel range di comparabilità. Anche nella popolazione Intention To Treat la differenza è rientrata entro il range di comparabilità: g/dl. La percentuale di pazienti che hanno mantenuto un valore medio di Hb compreso tra g/dl durante le prime 28 settimane è stata del 80.7% nel braccio trattato con HX575 e del 81.4% nel braccio trattato con. Nella popolazione ITT i pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue durante il trattamento sono stati il 6.3% nel braccio sperimentale con HX575 ed il 3.1% nel braccio di confronto. Le risposte sono state ottenute utilizzando un dosaggio medio settimanale leggermente più alto di HX575 rispetto all. Infatti durante la fase iniziale il dosaggio medio con HX575 è stato di 93.7 IU/Kg/settimana vs IU/Kg/settimana con, mentre nel periodo di valutazione è stato di 90.0 IU/Kg/settimana con HX575 versus 82.3 IU/Kg/settimana con. Per un paziente con peso corporeo di 70 Kg durante il mantenimento saranno necessari 539 UI/settimana in più di HX575 per ottenere una risposta comparabile a quella del farmaco di riferimento. Il secondo studio, randomizzato, in doppio cieco di 12 settimane, ha valutato l efficacia e la sicurezza di HX575, somministrato per via S.C., nel trattamento dell anemia associata a chemioterapia in 114 pazienti. Settantaquattro pazienti sono stati trattati con HX575 mentre 40 pazienti sono stati trattati con, che è stato incluso come misura di validità interna dello studio e non per dimostrare la comparabilità con il trattamento sperimentale. L end-point primario di efficacia era valutare la percentuale di pazienti con una variazione dei livelli di emoglobina 2.0 g/dl rispetto al valore basale, misurato nel periodo compreso tra la 5 e la 12 settimana. Il trattamento si considerava efficace se la percentuale di pazienti responsivi al trattamento era superiore al 30%. Nella popolazione ITT (n=60) la percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento con HX575 è stata del 61.7% (IC 95%, [48.2%-73%]). La Scientific discussion non riporta informazioni sui 14 pazienti assegnati a terapia con HX575 che non rientrano nella popolazione ITT. Non è stato condotto uno studio clinico in pazienti con anemia renale trattati per via sottocutanea, come richiesto dalle linee guida EMEA, perché al tempo dello sviluppo clinico del farmaco tale via di somministrazione era controindicata in questa popolazione. Sebbene lo studio appena descritto utilizzi il farmaco sperimentale per via sottocutanea ad alte dosi, il profilo di sicurezza è difficilmente estrapolabile alla popolazione con insufficienza renale cronica e quindi, in quest' ultima popolazione, HX575 può essere somministrato solo per via endovenosa.

4 Le caratteristiche principali sono riassunte in tabella. Referenza EPAR rif. INJ-9 Pazienti e trattamento 478 pz con insufficienza renale cronica 1 fase: HX575 I.V. 3 volte/sett (n=314) I.V. 3 volte/sett (n=164) 2 fase: solo HX575 I.V. 3 volte/sett (n=478) Disegno e fase 1 fase: RCT, random 2:1,doppio cieco 2 fase: studio clinico, in aperto Fase III analisi PP e ITT Misure primarie di esito Variazione dei valori medi di Hb. Differenza compresa in un range di ± 0.5 g/dl. PP Risultati principali di efficacia PP: Differenza Hb: g/dl (IC 95%, [-0.17 ; 0.338]) ITT: Differenza Hb: g/dl (IC 95%, [ ; 0.418]) Risultati principali di sicurezza Durante la fase 1 il 6.7 % dei pz trattati con HX575 ha riportato un evento avverso, rispetto al 3% del braccio di controllo. Nessun caso di aplasia pura della serie rossa Jadad score -- EPAR rif. INJ pazienti in chemioterapia per tumori. HX575 (n=74) S.C. (n=40) S.C. Studio clinico random doppio cieco Analisi ITT % di pz con aumento della concentrazione di Hb ( 2 g/dl) superiore al 30% nel gruppo HX575. Il 61.7% dei pz (IC 95%; 48.2%- 73.9%) Nessun caso di aplasia pura della serie rossa Nessuna differenza d'incidenza significativa di eventi avversi tra i due trattamenti ad eccezione di alcuni eventi più frequenti nel braccio HX575: disordini del sistema nervoso, (20.3% vs 12.5%), disordini del sistema linfatico e sanguigno (21.6% vs 15%), neutropenia (6.8% vs 0%). Un episodio di ipertensione grave nel braccio HX PP: per-protocol ITT: intention to treat * Jadad score non calcolata perché non è disponibile la pubblicazione in full-text degli studi

5 Dati di sicurezza La sicurezza di HX575 è stata valutata su 690 pazienti, di cui 98 soggetti sani, 478 con anemia associata ad insufficienza renale cronica e 114 con anemia conseguente a chemioterapia. Relativamente all'immunogenicità, non è stato osservato nessun caso di anticorpi anti-epoetina oltre il valore limite, identificato mediante ELISA o RIP (misurazione di radioimmunoprecipitazione). Nello studio sui pazienti con insufficienza renale cronica l'incidenza di eventi avversi è comparabile tra i due bracci di trattamento, ad eccezione di una maggior frequenza nel trattamento con HX575, di disordini pressori (32.2% versus 26.8%), cardiaci ed ischemici (16.9% versus 13.4%). Nessuna reazione di aplasia pura della serie rossa (PRCA) è stata osservata; un solo paziente è risultato positivo al saggio RIP 56, tuttavia il follow-up non è stato possibile a causa del decesso per insufficienza cardiaca dopo 3 mesi dalla fine del trattamento. Nel secondo studio sull'anemia indotta da chemioterapia il profilo di tollerabilità è stato sovrapponibile fra i due trattamenti, ad eccezione di una maggiore incidenza nel braccio HX575 di disordini del sistema nervoso (20.3% vs. 12.5%), segni e sintomi neurologici (13.5% vs. 2.5%), disordini del sistema linfatico e sanguigno (21.6% vs.15%), neutropenia (6.8% vs.0%). In contrasto allo studio precedente la percentuale di pazienti che hanno riportato disordini cardiaci seri è stata maggiore nel braccio di confronto (0.0% vs. 7.5%). Riguardo al rischio di immunogenicità, non è stato osservato nessun caso di PRCA. La ditta produttrice, per minimizzare il rischio di eventi avversi, si è impegnata a sviluppare ulteriori studi clinici atti a valutare: il rischio di PRCA nei pazienti con anemia associata ad insufficienza renale riceventi HX575 per via sottocutanea. Questo studio verrà avviato solo dopo l'approvazione della somministrazione sottocutanea nei pazienti con insufficienza renale cronica. l'incidenza di eventi vascolari trombotici in pazienti con insufficienza renale trattati con HX575 intravenoso. la sicurezza di HX575 somministrato per via sottocutanea per il trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti in pre-dialisi [1]. Indicazione studi in corso Sono attualmente in corso, riportati nel sito dell'aifa e nel sito governativo Americano studi postregistrativi per valutare la sicurezza del prodotto monitorando gli eventi avversi farmaco-correlati e la potenziale perdita di efficacia. Inoltre è in corso uno studio di fase III relativo ad un nuovo prodotto biosimilare EPO HEXAL [4,6]. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del biosimilare risulta inferiore rispetto al prodotto di riferimento Eprex, utilizzando i prezzi exfactory; però se si considera il prezzo aggiudicato nella gara regionale attualmente in vigore del prodotto Eprex, il costo del biosimilare è maggiore. Fase di correzione: Principio attivo Indicazione Pz. adulti emodializzati 50 UI/kg x 3 volte all'ospedal e per mese di terapia* all'ospedale per mese di terapia (prezzi aggiudicati gara 2005) Note EPREX Adulti in emodialisi peritoneale Adulti con malattie renali non ancora dializzati Pz. pediatrici emodializzati 50 UI/kg x 2 volte 50 UI/kg x 3 volte 50 UI/kg x 3 volte relativo ad un

6 Pazienti con tumori maligni Adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa Adulti in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica *Prezzi ex-factory da listino ditta 2009 non applicabile 150 UI/kg x 3 volte la settimana oppure 450 UI/kg/settimana (per 4 settimane) Indicazione in attesa di autorizzazione 600 UI/kg x 2 volte la settimana (per 3 settimane) 600 UI/kg/sett x 3 settimane prima dell'intervento UI/kg il giorno dell'intervento oppure 300 UI/kg/die (per 15 gg consecutivi) paziente con peso di 30 Kg. per 3 settimane di trattamento secondo RCP Fase di mantenimento: Principio attivo Indicazione Pz. adulti emodializzati Adulti in emodialisi peritoneale Adulti con malattie renali non ancora dializzati Pz. pediatrici emodializzati Pazienti con tumori maligni Adulti facenti parte di un programma di predonazione UI/kg/settiman a UI/kg x 2 volte alla all'ospedale per mese di terapia* settimana UI/kg x 3 volte alla settimana UI/kg x 3 volte alla settimana UI/kg x 3 volte alla all'ospedale per mese di terapia (prezzi da gara 2005) settimana Note relativo ad un paziente con peso di 30 Kg. Non è prevista una fase di mantenimento

7 autologa Adulti in attesa di un intervento di chirurgia ortopedica *Prezzi ex-factory da listino ditta 2009 non applicabile Non è prevista una fase di mantenimento Bibliografia 1. EMEA Scientific Discussion HX Pollock C. et al, Clin J AM Soc Nephrol 2008, 3: Wiecek A. et al, Nephrol Dial Transplant 2006; 21 suppl: v 17-v (accesso 26/01/2009) 5. Bouchet JL et al, Nephrologie &THerapeutique 2008, in press 6. (accesso del 26/01/2009) 7. (accesso del 26/01/2009) SINTESI Caratteristiche del prodotto L eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento delle cellule staminali. Il prodotto HX575 è stato sviluppato come biosimilare del prodotto di riferimento Eprex /erypo. Entrambi i farmaci Eprex e il biosimilare HX575 vengono prodotti mediante linea cellulare di ovaio di criceto cinese. Linee guida di trattamento esistenti Come richiesto dalle Linee Guida Europee è necessaria la dimostrazione di comparabilità tra biosimilare e il prodotto di riferimento relativamente a: studi in vitro, studi di farmacocinetica, studi di farmacodinamica e studi clinici di efficacia, test di immunogenicità validati. Nella fase successiva all'approvazione è inoltre richiesto una valutazione continua del rischio beneficio (programma di farmacovigilanza). Inoltre, EMEA ha sviluppato specifiche linee guida anche per le epoetine biosimilari: sono necessari almeno due studi randomizzati a gruppi paralleli, di adeguata potenza statistica. Dati di efficacia L efficacia della epoetina alfa biosimilare (HX è stata valutata mediante due studi clinici, il primo studio, ha confrontato l epoetina alfa biosimilare con la specialità medicinale nel trattamento dell' anemia in pazienti con insufficienza renale cronica; Il secondo studio, randomizzato, in doppio cieco di 12 settimane, ha valutato l efficacia e la sicurezza di HX575, somministrato per via S.C., nel trattamento dell anemia associata a chemioterapia. Solo nel primo studio è stato possibile dimostrare una comparabilità fra i due trattamenti, in quanto nel secondo studio il trattamento di confronto è stato incluso solo come misura di validità interna. Dati di sicurezza Non è stato osservato nessun caso di anticorpi anti-epoetina oltre il valore limite, identificato mediante ELISA o RIP (misurazione di radioimmunoprecipitazione). Nello studio sui pazienti con insufficienza renale cronica l'incidenza di eventi avversi è comparabile tra i due bracci di trattamento, ad eccezione di una maggior frequenza nel trattamento con HX575, di disordini pressori, cardiaci ed ischemici. Nello studio sull'anemia indotta da chemioterapia è stata osservata maggiore incidenza nel braccio HX575 di disordini del sistema nervoso, segni e sintomi neurologici, disordini del sistema linfatico e sanguigno, neutropenia. In contrasto allo studio precedente la percentuale di pazienti che hanno riportato disordini cardiaci è stata maggiore nel gruppo Eprex. In nessuno degli studi è stata osservata alcuna reazione di aplasia pura della serie rossa (PRCA). Indicazione studi in corso Sono attualmente in corso, riportati nel sito dell'aifa e nel sito governativo Americano studi postregistrativi per valutare la sicurezza del prodotto. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del biosimilare risulta inferiore rispetto al prodotto di riferimento Eprex, utilizzando i prezzi exfactory; però se si considera il prezzo aggiudicato nella gara regionale attualmente in vigore del prodotto Eprex, il costo del biosimilare è maggiore.