Identificazione del paziente con diagnosi di sindrome mielodisplastica

Transcript

1 127 Recenti Prog Med 2014; 105: Identificazione del paziente con diagnosi di sindrome mielodisplastica Valeria Santini 1 Riassunto. Le sindromi mielodisplastiche (SMD) comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche caratterizzate da emopoiesi inefficace e citopenie periferiche, con un rischio variabile di sviluppare leucemia mieloide acuta. Una accurata diagnosi è alla base della possibile selezione della terapia più adeguata e ne assicura una maggiore efficacia. I parametri più importanti a tal fine sono la caratteristiche biologiche della malattia, il quadro clinico di presentazione, la fragilità del paziente e la presenza di. Le SMD sono principalmente patologie geriatriche e in questi pazienti la presenza di e un cattivo performance status influenzano negativamente la prognosi. Considerando esclusivamente le, il nostro gruppo ha proposto un sistema per selezionare i pazienti che non traggono beneficio dal trattamento con azacitidina. Attraverso l International Prognostic Scoring System (IPSS) si basano le nostre scelte terapeutiche. Recentemente su una coorte di pazienti più ampia è stato costruito un nuovo punteggio prognostico che deve però essere ancora validato in ulteriori coorti di pazienti e in relazione alle terapie per SMD. Esistono inoltre alcuni punteggi che ci permettono di predire la risposta alle terapie; in particolare, grazie al lavoro del Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM), sappiamo che esistono parametri specifici che predicono la risposta ad azacitidina e altri che predicono sopravvivenza nei pazienti trattati con questo farmaco. Gli obiettivi della terapia delle SMD sono, per le forme a basso rischio IPSS, migliorare la qualità di vita attraverso il miglioramento dell emopoiesi e, per i pazienti ad alto rischio IPSS, prolungare la sopravvivenza e ritardare la progressione in leucemia mieloide acuta. Al momento attuale in base al rischio IPSS del paziente, all età, ad alcuni parametri biologici e alle possiamo proporre terapie individualizzate per sottotipi di SMD, che possono variare dalla sola osservazione fino a una terapia ipometilante prima di un trapianto allogenico. Parole chiave. Comorbilità, sindromi mielodisplastiche, sistemi prognostici, terapia SMD. Identification of myelodysplastic syndromes patients. Summary. Myelodysplastic syndromes (MDS) are an heterogeneous group of hematological malignancies characterized by ineffective hematopoiesis and peripheral cytopenias, with a variable risk of developing acute myeloid leukemia. An accurate diagnosis is the basis of the possible selection of the most appropriate therapy. The most important parameters for an accurate prognosis and therapy are the biological characteristics of the disease, the clinical presentation, the fragility of the patient and the presence of comorbidities. MDS are mainly geriatric diseases and the presence of comorbidities and patient s poor performance status adversely affect the prognosis. Our group has proposed a system to identify the patients who have low probabilities to achieve benefit from treatment with azacitidine. A number of validated prognostic scores exist in MDS. The most widely used, although dated, is the International Prognostic Scoring System (IPSS). On IPSS scores we still base therapeutic choices. Recently a revised IPSS has been built on a larger cohort of patients still to be further validated, also in MDS treated patients. We at present can predict response to azacitidine and survival in patients treated with this drug. The goals of MDS therapy are for low-risk patients: improving quality of life through the improvement of hematopoiesis and for high risk patients: prolong survival and delay progression to acute myeloid leukemia. Currently, according to the calculated IPSS risk of the patient, age, biological parameters and comorbidities we may propose individualized therapies, which may vary from watch-andwait to hypomethylating agent therapy, to an allogeneic transplant. Moreover, the new concept of sequential lines of therapy has gained consideration. Key words. Comorbidity, MDS therapy, myelodysplastic syndromes, prognostic scoring systems. Introduzione Le sindromi mielodisplastiche (SMD) comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche caratterizzate da emopoiesi inefficace e citopenie periferiche, con un rischio variabile di sviluppare leucemia mieloide acuta, evento quest ultimo che di per sé tuttavia non è essenziale a definire la gravità clinica e l imponente corteo sintomatologico che accompagna queste patologie. Un accurata diagnosi è alla base della possibile selezione della terapia più adeguata al paziente in esame e ne assicura una maggiore efficacia. Difatti, negli ultimi anni si sono affinate le conoscenze che permettono 1 Unità di Ematologia, AOU Careggi, Università di Firenze. Pervenuto il 20 dicembre 2013.

2 128 Recenti Progressi in Medicina, 105 (3), marzo 2014 di stratificare i pazienti con SMD in base alla gravità individuale, ma è anche stato possibile identificare fattori predittivi di risposta a terapie specifiche. I parametri più importanti a tal fine sono: caratteristiche biologiche della malattia; quadro clinico di presentazione; fragilità del paziente e presenza di. Se consideriamo subito l ultimo punto indicato, vediamo che si impongono alcune fondamentali riflessioni. L incidenza annuale delle SMD è di circa 5 nuovi casi per abitanti, ma si arrivano ad avere nuovi casi/anno per abitanti, considerando la popolazione al di sopra dei 70 anni 1. Difatti l età avanzata e l invecchiamento biologico sono i fattori di rischio più significativi per SMD con un picco di incidenza tra i 70 e gli 80 anni di età 2. Il rischio più elevato di sviluppare neoplasie che si riscontra negli individui con età >65 anni ci deve far pensare alle implicazioni per una popolazione in invecchiamento progressivo come quella Occidentale; si pensa infatti che nel 2030 i pazienti neoplastici ultrasessantacinquenni costituiranno l 85% e il numero dei pazienti con SMD è dunque destinato a salire ancora di più 2. In questa fascia di età, non solo aumenta il rischio di sviluppare una neoplasia, ma si ha anche una mortalità molto più elevata che nella popolazione generale, con il 71% di decessi per tumori negli ultrasessantacinquenni 2. È dunque auspicabile che i pazienti con SMD, quasi nella totalità anziani, vengano attentamente valutati dal punto di vista geriatrico, con analisi delle disabilità e della loro fragilità e non esaminati solo in base all età anagrafica. La titubanza mostrata in generale nei confronti dell anziano da parte degli ematologi è talvolta non giustificata dall effettiva età biologica del paziente. Comunque, un dato di fatto rimane che i pazienti con SMD possono assai frequentemente presentarsi all ematologo con una serie di patologie concomitanti che possono limitare le opzioni terapeutiche e rendere più difficile la selezione dell opzione di trattamento più adatta. Le e in generale un cattivo performance status influenzano negativamente la scelta terapeutica e conseguentemente allontanano la possibilità di miglioramento della patologia. Il valore prognostico delle nelle SMD è stato valutato nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali 3 e, più recentemente, nei pazienti in generale, applicando diversi punteggi di e cercando di individuare un sistema specificamente applicabile proprio in corso di SMD 4-8. n necessariamente la presenza di moderate impone un astensione terapeutica. Recentemente, il nostro gruppo ha determinato, per esempio, che i pazienti con SMD ad alto rischio e secondo punteggio CIRS >3 sono i soli a non trarre un significativo vantaggio di sopravvivenza dalla terapia con azacitidina, mentre i pazienti con punteggi inferiori dovrebbero comunque ricevere tale trattamento sulla base dell evidente vantaggio di sopravvivenza (tabella 1) 9. Una seconda importante considerazione all esame di un paziente con SMD deve essere relativa alla gravità clinica di presentazione. n solo le citopenie, ma l entità di queste è fondamentale per la prognosi. Tra i numerosi sistemi di valutazione prognostica, la classificazione WHO prognostic scoring system (WPSS) 10 ha in particolar modo messo in evidenza quanto sia importante prognosticamente il fabbisogno trasfusionale di globuli rossi concentrati. Infine, le caratteristiche biologiche intrinseche della malattia sono fondamentali per la stratificazione prognostica. Il sistema International Prognostic Scoring System (IPSS) 11, strumento prognostico largamente accettato per le SMD, e su cui basiamo tuttora le nostre scelte terapeutiche, comprende 3 parametri: percentuale dei blasti midollari, numero delle citopenie e cariotipo. Fino a oggi i farmaci sono stati approvati sulla base di questa stratificazione prognostica. All incirca 2/3 dei pazienti vengono a trovarsi nelle categorie a minor rischio e quindi prognosticamente migliori. Recentemente è stata pubblicata la revisione di questo sistema da parte dell International Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM) 12, basata sull analisi di un numero molto più ampio di Tabella 1. Correlazione tra CIRS e trattamento con terapia ipometilante. Punteggio CIRS Trattamento K-M sopravvivenza Tempo in mesi dalla diagnosi Pazienti con MDS AZA (n 172) vs terapie convenzionali (n 157) 0 AZA (n 64) vs terapie convenzionali (n 118) 1-2 AZA (n 84) vs terapie convenzionali (n 33) K-M sopravvivenza Tempo in mesi Differenze Log Rank p , , ,000 3 AZA (n 17) vs CCR (n 5) ,429

3 V. Santini: Identificazione del paziente con diagnosi di SMD 129 casi di SMD. Tale revisione dà un importanza prognostica molto più rilevante alle anomalie citogenetiche e inserisce come ulteriore variabile l entità delle citopenie, oltre ad aggiungere fattori quali la fibrosi midollare, l età, i livelli di LDH, che possono ulteriormente affinare la previsione prognostica. Il risultato è che si hanno così 5 categorie prognostiche che sono molto più efficaci nel predire la sopravvivenza, e che al momento sono in fase di validazione anche per SMD 13. Il sistema IPSS è comunemente impiegato al momento della diagnosi iniziale di SMD per misurare la probabilità di sopravvivenza e il rischio di progressione verso la leucemia mieloide acuta. Tuttavia, è stato appunto costruito su pazienti non trattati e non dà informazioni predittive di risposta a trattamenti specifici. Per tale motivo, sono stati condotti interessanti studi per determinare quali potessero essere le caratteristiche biologiche e cliniche che permettevano di selezionare i pazienti più suscettibili a una particolare terapia. Per esempio, grazie al lavoro del Groupe Francophone des Myélodisplasies (GFM), sappiamo che esistono parametri specifici che predicono la risposta ad azacitidina (terapia precedente, blasti midollari e alterazioni citogenetiche), e altri che predicono la sopravvivenza (performance status, presenza di blasti nel sangue periferico, alterazioni citogenetiche e diagnosi di SMD secondaria) 14 nei pazienti trattati con azacitidina. Terapia delle SMD Gli obiettivi della terapia delle SMD sono per le forme a basso rischio IPSS: migliorare la qualità di vita attraverso il miglioramento dell emopoiesi e per i pazienti ad alto rischio IPSS: prolungare la sopravvivenza e dilazionare la progressione in leucemia mieloide acuta, modificando la storia naturale della malattia 15. La scelta del trattamento per i pazienti con SMD non dovrebbe tuttavia essere guidata solo dalla caratterizzazione biologica e clinica del caso, ma anche, visto soprattutto il tipo di popolazione affetta da tali patologie, dalle attese individuali del paziente e dai suoi desiderata, dalla disponibilità di persone che supportino il paziente e dallo stile di vita stesso. Questo processo decisionale presuppone un attenta valutazione clinica unita a un intenso scambio di comunicazioni tra medico e paziente. Trattamento ideale SMD Siamo attualmente in grado di prevedere quale sia il paziente ideale per ogni opzione terapeutica e dunque poter predire la risposta alla, terapia. Sappiamo, da dati ottenuti in molti studi, che la maggior parte dei pazienti con SMD ad alto rischio IPSS ha risposte molto insoddisfacenti alla chemioterapia tradizionale utilizzata in leucemia acuta mieloide, con un atteso ottenimento della remissione completa <20% e indici di mortalità a 8 settimane <50%, con una sopravvivenza a un anno <10% 16. È possibile a tutt oggi costruire algoritmi che comprendano anche l opzione di terapie in successione, adatte alla progressione e alla storia clinica della malattia SMD (figure 1 e 2) 17. Proposte di individuazione di terapie ottimali per sottotipi di pazienti SMD(*) 18 Paziente <65 anni con basse e SMD sintomatica IPSS INT-1 o IPSS INT-2 e alto da considerare sempre trapianto, valutare subito HLA e ricerca donatore. endogena <500U/L. EPO U/settimana, darbepoetina ug/settimana per almeno 4 mesi, alla risposta mantenere con la dose minima di ESAs. Paziente anemico trasfusione dipendente con basso rischio IPSS, EPO endogena >500U/L, oppure resistente ad ESAs, con del5q. Lenalidomide 10 mg/die per 21 gg ogni 28 gg. endogena >500U/L, oppure resistente ad ESAs, con del5q, con mutazioni di p53, con cariotipo complesso. Da considerare terapia con azacitidina, azacitidina associata a lenalidomide per l alto rischio di progressione (sperimentale). endogena >500 U/L, oppure resistente ad ESAs. Terapia di supporto trasfusionale, valutazione del sovraccarico di ferro per terapia di ferrochelazione. Paziente piastrinopenico con basso rischio IPSS. Terapia sperimentale con eltrombopag (romiplostim). Paziente pancitopenico sintomatico con basso rischio IPSS. Considerare terapia off-label con azacitidina 75 mg/m 2 /die per 7 gg ogni 28 gg. Paziente <65 anni con midollo ipocellulato, basso rischio IPSS, non alterazioni citogenetiche. Considerare terapia immunosoppressiva con ATG combinata a ciclosporina. Paziente con SMD a rischio IPSS INT-2-alto con qualsiasi alterazione cariotipica, non alta CIRS <3. Azacitidina 75 mg/m2/die per 7 gg ogni 28 g fino a progressione di malattia. Paziente con SMD a rischio IPSS INT-2-alto con cariotipo complesso. Considerare terapia sperimentale, associazione di azacitidina e altri agenti. (*) Si segnala che alcune delle proposte presenti nel paragrafo non sono in indicazione.

4 130 Recenti Progressi in Medicina, 105 (3), marzo 2014 Anemia con EPO endogena<500 U/L Malattia sintomatica o citopenia grave Anemia e trombocitopenia ESA ad alte dosi Trombocitopenia Ipoplasia midollare del(5q) n del(5q) Età <70 anni tipizzazione HLA, ICT, HCST Azacitidina Decitabina (almeno 6 cicli) ATG + CYS Lenalidomide Agenti investigazionali BSC, ICT Figura 1. Algoritmo terapeutico per i pazienti con sindromi mielodisplastiche intermedio-1-e basso rischio IPSS. Viene mostrata la strategia per le scelte terapeutiche per i pazienti con IPSS SMD a basso rischio in base al tipo di citopenie e con il trattamento sequenziale in caso di /resistenza dopo terapia di prima linea. IPSS = International Prognostic Scoring System; EPO = eritropoietina; ICT = terapia ferrochelante, trapianto, trapianto di cellule staminali; ESA = agenti eritropoietici stimolanti; BSC = migliore terapia di supporto; HCST = trapianto allogenico. Modificata da Santini 19. BSC Elevata Valutazione delle Bassa Tipizzazione HLA Età <70 anni HCST con precedente terapia ipometilante o chemioterapia tradizionale Donatore Azacitidina Decitabina (almeno 6 cicli) Agenti investigazionali, progressione Figura 2. Algoritmo terapeutico per i pazienti IPSS intermedio-2 e ad alto rischio con sindromi mielodisplastiche. Viene mostrata la strategia per le scelte terapeutiche per i pazienti con IPSS MDS ad alto rischio con il trattamento sequenziale in caso di /resistenza dopo terapia di prima linea. BSC indica la migliore terapia di supporto e il trapianto, trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

5 V. Santini: Identificazione del paziente con diagnosi di SMD 131 Bibliografia 1. United Nations (Population Division, DESA).World Population Ageing , 2002 Report. Available at: Accessed October 14, Lichtman SM, Balducci L, Aapro M. Geriatric on cology: a field coming of age. J Clin Oncol 2007; 25: Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT Blood 2005; 106: Wang R, Gross CP, Halene S, et al. Comorbidities and survival in a large cohort of patients with newly diagnosed myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2009; 33: Sperr WR, Wimazal F, Kundi M, et al. Comorbidity as prognostic variable in MDS: comparative evaluation of the HCT-CI and CCI in a core dataset of 419 patients of the Austrian MDS Study Group. Ann Oncol 2010; 21: Breccia M, Federico V, Loglisci G, et al. Evaluation of overall survival according to myelodysplastic syndrome-specific comorbidity index in a large series of myelodysplastic syndromes. Haematologica 2011; 96: e Naqvi K, Garcia-Manero G, Sardesai S, et al. Association of comorbidities with overall survival in myelodysplastic syndrome: development of a prognostic model. J Clin Oncol 2011; 29: Della Porta MG, Malcovati L, Strupp C, et al. Risk stratification based on both disease status and extrahematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica 2011; 96: Sanna et al. in pubblicazione. 10. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Timedependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007; 25: Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: Santini V, Schemenau J, Levis A, et al. Can the revised IPSS predict response to erythropoietic-stimulating agents in patients with classical IPSS low or intermediate-1 MDS? Blood 2013; 122: Itzykson R, Thepot S, Quesnel B, et al. Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine. Blood 2011; 117: Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108: Bacher U, Kern W, Alpermann T, et al. Prognosis in patients with MDS or AML and bone marrow blasts between 10% and 30% is not associated with blast counts but depends on cytogenetic and molecular genetic characteristics. Leukemia 2011; 25: Santini V. vel therapeutic strategies: hypomethylating agents and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: doi: /asheducation Santini V, Alessandrino PE, Angelucci E, et al.; Italian Society of Hematology. Clinical management of myelodysplastic syndromes: update of SIE, SIES, GITMO practice guidelines. Leuk Res 2010; 34: Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Valeria Santini Università di Firenze Unità di Ematologia AOU Careggi Largo Brambilla Firenze santini@unifi.it