Impiego delle antracicline liposomiali nelle malattie linfoproliferative

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1 Impiego delle antracicline liposomiali nelle malattie linfoproliferative M. Federico Cattedra di Oncologia Medica II Università di Modena e Reggio Emilia

2 Età media 63 anni (Range 3-98) Frequenza LH 45 anni (14-81) LNH 65 anni (3-98) Età (anni)

3 5-year survival by age (2545 cases by GISL) % yrs yrs 71 yrs 71,2 55,6 48, months after beginning therapy

4 Sopravvivenza a 5 anni per fasce di età % years years 71 years ,149 cases by MCR Mesi

5 Can we do any better? Treat more elderly patients

6 LNH Aggressivi nell anziano CHOP vs CNOP (Sonneveld 1995 ): CR rate (%) 49 vs 31 3-year survival rate (%) 42 vs 26 CHOP vs VMP (EORTC) (Tirelli 1998): CR rate (%) 45 vs 27 2-year survival rate (%) 65 vs 30 Il CHOP è lo schema di riferimento anche per la popolazione dei pazienti anziani E necessario individuare modalità efficacia per aumentare il numero di pazienti che possono ricevere un trattamento a piene dosi Riduzione della tossicità Sonneveld P. J Clin Oncol 1995;13: Tirelli U. J Clin Oncol 1998;16:27 34

7 CHOP-14 compared to CHOP-21 with/without etoposide in elderly patients Relative risk CHOP-14 vs. CHOP-21 = 0.62 (p=0.002) CHOEP-21 CHOP CHOEP-14 CHOP-14 Overall survival Months CONCLUSIONS (Pfreundschuh M et al. Blood Aug 2004) CHOP-14 is the new standard regimen for elderly patients Pfreundschuh M et al. Blood 2002;100:92a Pfreundschuh M et al. Blood 2004

8 Ruolo dell età sulla risposta alla chemioterapia nei pazienti con LNH aggressivo Age % CR (all) % with reduced starting dose % CR (full doses) < > Dixon DO. J Clin Oncol 1986;4:

9 Aggressive NHL in the elderly Inadequate treatment of chemosensitive disease is WORSE than CT-induced toxicity Sonneveld et al. Semin. Hematol 31(3): 9, 1994 Epelbaum et al. Acta Oncol 34: 87, 1995

10 Treatment of Aggressive NHL in the Elderly CAN WE DO ANY? use of existing drugs

11 Aggressive NHL Gold-standard treatment is CHOP DOXORUBICIN is the most active drug of CHOP

12 Doxil al posto di H (DOX) in CHOP Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine Prednisone Doxil CHOP x 5 CCOP x

13 Cyclophosphamide, pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx), vincristine and prednisone (CCOP) in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results from a prospective phase II study Martino et al Caelyx 30 mg/m2 iv every 3 weeks median 6 cycles (range 2-8) 33 patients enrolled: all diffuse large B-cell lymphoma other characteristics: responses: 20 (60%) stage III-IV 16 (49%) B symptoms 16 (49%) IPI 3 16 (49%) CR 5 (39%) PR 1-year OS: 55% (95% CI, 38-72) 1-year EFS: 45% (95% CI, 28-62) major toxicities: anemia neutropenia nausea/vomiting Haematologica 2002; 87:

14 A phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin, rituximab, cyclophosphamide, vincristine and prednisone (DR-COP) in aggressive B-cell non-hodgkin s lymphoma Tulpule et al Doxil 40 mg/m2 iv every 3 weeks max 8 cycles 34 patients accrued: 27 (78%) diffuse large B cell lymphoma 4 (11%) high-grade histologies 4 (11%) follicular lymphoma other characteristics: 29 (85%) stage III-IV 15 (44%) abnormal LDH 23 (68%) IPI 3 26 patients evaluable for response: 20 (77%) CR 5 (19%) PR major toxicities: grade 3-4 hematologic toxicity in 33 pts (97%) grade 2-3 palmer-planter erythrodysestesia in 6 pts (18%) grade 3 mucositis in 2 pts (6%) Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 2005; (abs # 6634)

15 Confronto Doxo-Myocet Confronto dell AUC nei tessuti di cani trattati con TLC D-99 o con doxorubicina convenzionale TLC D-99 Doxorubicina Rapporto AUC (0-Tultima) (µm eq-h) AUC (0-Tultima) (µm eq-h) AUC (0-Tultima) TLC D-99/DoxHCl Miocardio: -ventricolo sn ,66 -ventricolo ds ,67 -setto interventr ,68 Fegato ,42 Milza ,07 Midollo osseo ,86 Linfonodi ,38

16 Magnetic Resonance in Medicine, 1989

17 blood liver spleen BM ' 120' Federico et al, Magn Reson Med Jun;10(3):418-25

18 Localizzazioni di malattia all esordio 9% 14% 12% 10% 19% 12% 8% 22% 6% 8% 25% 10%

19 Myocet al posto di H (DOX) in CHOP Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine Prednisone Myocet CHOP x 5 COMP x 5 40/60/80

20 Proc ASCO 2002;21:284a (abstract # 1133) 42 pazienti con NHL di grado intermedio e alto IPI: basso 33%, intermedio 56%, alto 11% Levine AM, Tulpule A, Espina BM, et al.

21 Trattamento con doxorubicina liposomiale TLC D-99 D Myocet dei linfomi AIDS-correlati neodiagnosticati,, in combinazione con ciclofosfamide, vincristina e prednisone: risultati di un trial di Fase I/II 24 pazienti trattati 67% dei pazienti con IPI intermedio-alto 18/24 risposte complete (75%) 3/24 risposte parziali (13%) Tasso di risposta globale: 88% La durata mediana delle risposte complete è stata di 15,6 mesi (range, 1,7-43,5 mesi) Levine AM, Tulpule A, Espina BM, Dharmarpala D, et al J Clin Oncol 22:

22 COMP nei pazienti anziani con linfoma aggressivo 16 pazienti 10 CRs, 5 PRs Overall RR CR + PR: 94% CR rate: 62% Mo-Fi Ad oggi, 2 CRs (20%) risultano recidivate

23 CHOP vs R-CHOP in pazienti anziani con DLCL (GELA Phase III study) Event-free survival: 4-year 4 update Probability of event-free survival p= % MabThera + CHOP 29% CHOP Probability of overall survival % MabThera + CHOP 47% CHOP p= Years Years Updated from Coiffier B, et al. Hematol J 2003;4(Suppl. 2):111 2 (Abstract 356)

24 Study Design Newly diagnosed, histologically confirmed DLBCL Staging 3 courses of R-COMP Re-staging CR-PR Less than PR 5 courses of R-COMP Off-study Final Re-staging

25 Treatment details Evaluable for final response 24 Total # of courses 198 Delayed administrations 15 (8%) Median delay (days) 7 (1-25) Overall Dose Intensity 87% Myocet Dose Intensity 84% Grade III-IV Neutropenia 29% Baseline LVEF 59% (50-75) Final LVEF 55% (40-76)

26 Caratteristiche cliniche R-COMP % 24 pz ETA 75 PS 0-1 / > 1 STADIO III / IV SINTOMI B LDH elevato BM + SEDI EXTRA 0 / 1 / 2 IPI / /54/8 60

27 Final response CR PR NR

28 Prospettive future Pazienti giovani con LH trattati con RT sul mediastino presentano anomalie cardiovascolari in percentuali elevate(*): 47/48 pz con anomalie cardiovascolari 75% con difetti di conduzione 42% con difetti valvolari 31% con tachicardia Esiste un razionale per sviluppare schemi di terapia con antracicline liposomiali per migliorare la qualità della vita a lungo termine in pazienti giovani con Linfoma di Hodgkin (MBVD) (*)Jacob Adams M, et al, JCO 2004