Antraciclina liposomiale non pegilata: il ritorno di un era

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1 Antraciclina liposomiale non pegilata: il ritorno di un era Dr. Rodolfo Mattioli Direttore U.O.C. Oncologia AORMN Presidio Ospedaliero Santa Croce di Fano

2 Il CASO CLINICO di Marina. - M.G. a 31 anni (1992 ) Mastectomia rad. Sec Madden con ricostruzione protesica e svuotamento del cavo ascellare per Adc. Duttale Inf. pt1c pn+ 4/15 M0 Recettori Negativi Ki 67 alto grado e con C Erb B2 > del 50%, Exeresi di linf. sovraclaveare omolaterale dopo esame citologico compatibile come metastasi da Carcinoma Papillifero della Tiroide occulto chemioterapia adiuvante con ( 4 cicli ADR + 4 CMF ) + Radioterapia con dose di 5780 cgy su linfonodi sopraclaveari, ascellari destri e mammari interni per il problema mammario e terapia soppressiva per il problema tiroideo (Eutirox 125). - Marzo 2010 per comparsa di necrosi cutanea sovraprotesica intervento ricostruttivo del seno di destra con asportazione protesi e lipofilling

3 Il CASO CLINICO di Marina. - Aprile 2011 comparsa di dispnea da sforzo per cui esegue visita cardiologica, Ecocardiogramma riscontro di FE intorno al 40-45% con BBS, IM lieve moderata, inizia terapia con Bisoprololo 2,5 ½ cpr/die. Aprile 2012 (51 anni) dopo secondo lipofilling comparsa di piccolo linf in sede ascellare destra, staging con PET/TC, unica lesione captante, viene rimosso e risultato compatibile con metastasi di ADC mammario con recettori negativi, alto indice di proliferazione ed Herceptest Aprile 2012 inizio programma di CHT adiuvante con 12 somministrazione di TRASTUZUMAB e TAXOLO settimanali, con valore iniziale della FE 53% valore finale FE 47 % ( valore intermedio 43% ) - Agosto 2012 inizio TRASTUZUMAB trisettimanale con valore FE medio attorno al 44% ( valore minimo 39%) - Gennaio 2013 inizia valsartan dopo intolleranza al ramipril - Giugno 2013 FE 47% termina TRASTUZUMAB

4 NPLD è una formulazione di doxorubicina incapsulata in liposomi - Sistemi unici di drug delivery - Vescicole sferiche costituite da un doppio strato fosfolipidico - Circondano un compartimento acquoso in cui possono essere inglobati farmaci - Influenzano la distribuzione dei farmaci nell organismo

5 I liposomi come vettori di doxorubicina L incapsulamento di doxorubicina all interno di liposomi altera la sua biodisponibiltà e biodistribuzione modificandone in maniera significativa anche l attività biologica I liposomi sono da considerarsi come potenziali vettori di doxorubicina in grado di ridurre la tossicità del farmaco, pur mantenendo la potenza nella chemioterapia I benefici terapeutici della doxorubicina liposomiale dipendono dalle proprietà fisiche del liposoma, quali ad esempio: Dimensione Componenti lipidiche Dosaggio lipidico Le proprietà fisiche dei liposomi svolgono un ruolo importante nella determinazione della ritenzione del farmaco e nella farmacocinetica Swenson CE et al. The Breast 2001;suppl 2 :1-7.

6 Distribuzione dei liposomi NPLD : preferenzialmente lontano dai tessuti sani I liposomi convenzionali non fuoriescono facilmente dal circolo in prossimità dei tessuti sani (ad es. cuore, tratto GI)......ma possono farlo facilmente in presenza di un endotelio fenestrato (ad es. tessuto tumorale) Swenson CE et al. Breast. 2001

7 NPLD si accumula nel tessuto tumorale NPLD Doxorubicina Xenografia di un tumore umano trapiantato nel topo, 48 ore dopo la somministrazione di NPLD o doxorubicina convenzionale marcati Roberts P et al. Distribution of doxorubicin fluorescence in a human breast carcinoma (MCF7) grown in SCID mice, after treatment with Evacet or free doxorubicin. SABC 1998

8 Concentrazione (µm) Tempo di circolazione nel sangue NPLD vs doxorubicina convenzionale e Caelyx 1,000 Caelyx 50 mg/m NPLD 60 mg/m 2 doxorubicina 60 mg/m Concentrazione (µg/ml dox HCl) Tempo dall inizio dell infusione (ore) Concentrazioni medie plasmatiche di doxorubicina in pazienti che ricevono doxorubicina convenzionale, NPLD o Caelyx 1. Data from Study 0652 (n=10) and from Gabizon A et al. J Natl Cancer Inst 1989 (n=12)

9 Concentrazione (µm eq) MYOCET Diminuisce l Esposizione del Miocardio alla Doxorubicina (un ciclo: 1,5 mg/kg) Doxorubicin septum Doxorubicin L ventricle Doxorubicin R ventricle MYOCET septum MYOCET L ventricle MYOCET R ventricle Tempo dopo la somministrazione (ore)

10 Vantaggi nell utilizzo di carrier liposomiali Modificano il profilo farmacocinetico del principio attivo Migliorano l indice terapeutico Modificano la distribuzione tessutale accumulandosi nei tessuti in maniera differenziale (meno nei tessuti sani (miocardio,mucosa gastrica), più nei siti tumorali e metastatici) Rallentano il rilascio di farmaco, evitando i picchi di concentrazione all infusione Mantengono inalterata l efficacia antitumorale.

11 Ruolo di NPLD in MBC: Studi di fase III Efficacia Chan (2004) 39% 46% Harris (2002) 26% 26% Batist (2001) 43% 43% 0% 10% 20% 30% 40% 50% NPLD Doxorubicin Epirubicin Almeno pari efficacia di NPLD rispetto alle antracicline convenzionali in tutti gli RCT pubblicati

12 Ruolo di NPLD in MBC: Studi di fase III Cardiotossicità Chan (2004) 10% 12% Harris (2002) 13% 29% Batist (2001) 6% 21% 0% 10% 20% 30% 40% NPLD Doxorubicin Epirubicin

13 Ruolo di NPLD in MBC: Il rechallange Analisi retrospettiva su 68 pazienti trattate con NPLD o doxorubicina convenzionale con o senza ciclofosfamide (600 mg/m 2 ) alla stessa dose (60 mg/m 2 in combinazione o 75 mg/m 2 in monoterapia) Dose di doxorubicina ricevuta in adiuvante: max 300 mg/m 2 (mediana 240 mg/m 2 ) Età mediana 54 anni (36-73) LVEF al basale 50% Efficacia RR TTF (mos) NPLD 31% 4.2 doxorubicina 11% 2.1 p Cardiotossicità RR NPLD 22% Doxorubicina 39% P Batist G. Anti-Cancer Drugs 2006;17:587 95

14 NPLD versus doxorubicina nel trattamento di prima linea delle pazienti con cancro metastatico della mammella NPLD è efficace quanto doxorubicina convenzionale in associazione o in monoterapia è più efficace della doxorubicina convenzionale nelle pazienti pretrattate con antracicline riduce in maniera significativa il rischio di tossicità cardiaca rispetto alla doxorubicina convenzionale Batist G et al. J Clin Oncol 2001; 19: Harris L et al. Cancer 2002; 94: Batist G et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:587-95

15 NPLD vs doxorubicina Efficacia La metanalisi ha mostrato Nessuna differenza statisticamente significativa in RR fra i due gruppi di trattamento (P=0.95) Nessuna differenza statisticamente significativa in PFS fra i due gruppi di trattamento (P=0.89) Nessuna differenza statisticamente significativa in OS fra i due gruppi di trattamento (P=0.46)

16 NPLD vs doxorubicina Cardiotossicità Clinical Heart Failure La metanalisi ha mostrato differenze statisticamente significative a favore di NPLD fra i due gruppi di trattamento (P=0.02) E stato evidenziato un vantaggio significativo a favore di NPLD anche in termini di insufficienza cardiaca clinica e subclinica combinata (P<0,0001)

17 Cochrane Review: Conclusioni generali A dosi equimolari: L epirubicina non ha dimostrato vantaggi significativi in termini di tollerabilità cardiaca vs doxorubicina NPLD è significativamente meno cardiotossica di doxorubicina Seppur in assenza di RCT di confronto diretto sulla tollerabilità cardiaca, si può supporre (per transitività) che NPLD provochi minore cardiotossicità di epirubicina

18 NPLD nella Chemioterapia dei LINFOMI

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21 Numero mediano di cicli: 6 (range 4-8) Lo stadio di malattia e l IPI erano significativamente associati ad un aumento della ORR Follow-up mediano di 31 mesi (range 8 42): 62/80 pazienti (77,5%) erano ancora vivi e senza malattia OS stimata a 12 e 24 mesi: 93,5% e 87,3% Nessun evento cardiaco correlato alla terapia Lieve miglioramento dell LVEF nel tempo da 51.6 ± 6.9% a 54.2 ± 3.9%, anche se non statisticamente significativo (valore mediano da 50% a 55%)

22 NPLD nella Chemioterapia Adiuvante del CARCINOMA MAMMARIO

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26 La doxorubicina liposomiale non-pegilata: minore cardiotossictà (parere SIOG) Posizione degli esperti (in carcinoma della mammella e NHL) della SIOG (Società Internazionale di Oncologia Geriatrica) sulla cardiotossicità delle antracicline nell anziano, raccomandazioni: Raccogliere l anamnesi e praticare un esame obiettivo completo. Trattamento aggressivo dei fattori di rischio di CHF esistenti, e terapia medica della incipiente insufficienza cardiaca Non superare la dose cumulativa massima raccomandata di antraciclina; se necessario, ridurla Usare regimi antraciclinici intrinsecamente meno cardiotossici, come le formulazioni di antracicline liposomiali Monitorare regolarmente funzioni, segni e sintomi cardiaci; prestare attenzione se la riduzione della LVEF supera il 10% Intervento sul rischio cardiovascolare, modificazioni dello stile di vita, beta-bloccanti, etc. Aapro et al. Ann Oncol. 2011

27 NPLD nella Chemioterapia Adiuvante del BC

28 NPLD nella Chemioterapia Adiuvante del BC

29 NPLD nella Chemioterapia NEOAdiuvante del CARCINOMA MAMMARIO

30 NPLD in Chemioterapia NEOAdiuvante del BC

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32 NPLD nella Chemioterapia della Fase Avanzata del CARCINOMA MAMMARIO

33 Doxorubicina liposomiale non pegilata e docetaxel nel cancro metastatico della mammella

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36 Studi clinici nel cancro metastatico della mammella con NPLD in associazione con taxani e/o trastuzumab

37 Studi clinici nel cancro metastatico della mammella con NPLD in associazione con taxani e/o trastuzumab

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40 Studi clinici nel cancro metastatico della mammella con NPLD in associazione con taxani e/o trastuzumab Percentuali di risposta globale nel cancro localmente avanzato: range 93,3-96%, con risposta completa patologica: 23,8% - 32% Percentuali di risposta globale nel cancro metastatico della mammella: range 54% - 81,7% L analisi dei dati di cardiotossicità ha evidenziato che l associazione NPLD + trastuzumab ha un buon profilo di tollerabilità L associazione NPLD-trastuzumab nel cancro precoce e metastatico della mammella sembra: Ben tollerata Senza aumento degli effetti collaterali cardiaci Associata a elevate percentuali di risposta globale

41 1) può essere somministrata senza problemi fino alle alte dosi cumulative e possono rappresentare un farmaco interessante per i pazienti che necessitano di riprendere il trattamento con antracicline; 2) può essere considerata un'opzione nel trattamento adiuvante per i pazienti ad aumentato rischio cardiologico, anche se mancano i dati a sostegno; 3) non è raccomandata nella somministrazione di routine con trastuzumab nel setting neoadiuvante, ma i dati disponibili indicano che si tratta di una combinazione fattibile che può essere utilizzata in pazienti HER2 positive con carcinoma mammario infiammatorio o di malattia localmente avanzata ; 4) può essere utilizzata in pazienti HER2-negativi in combinazione con taxani, in quanto questa è una valida opzione nella pratica clinica; 5) in combinazione con ciclofosfamide può essere utilizzata come una prima linea opzione metastatico a causa del basso potenziale cardiotossicità, che consente elevate dosi cumulative di antracicline; 6) può essere considerato anche in pazienti pre-trattati con antracicline per linee successive di trattamento in monochemioterapia sequenziale dove è opzione preferita.

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43 Anthracyclines constitute the group of most active cytotoxic agents in MBC. Anthracycline-naive patients with MBC are typically applied single-agent anthracycline treatment, be it doxorubicin (60 75 mg/m 2 every 3 weeks or 20 mg/m 2 weekly) or epirubicin ( mg/m 2 every 3 weeks or mg/m 2 weekly) or anthracycline-based combinations. Patients relapsing >12 months after anthracyclinebased treatment may be reinduced with anthracycline-based chemotherapy up to cumulative doxorubicin and epirubicin dose levels of and mg/m 2, respectively. More recently, liposomal doxorubicin formulations (pegylated or not pegylated) have shown antitumor efficacy similar to that observed with nonliposomal formulations in first-line treatment of MBC, but with a low cardiac toxicity profile [40 44]. Thus, liposomal doxorubicin may be considered in patients with preexisting cardiac disease or in those who have reached or near the cumulative cardiotoxicity threshold.

44 OS PFS

45 Sereno M. et al. Clin Transl Oncol 2008; 10: Ruolo di NPLD in MBC Con NPLD un certo numero di pazienti beneficia della possibilità di utilizzare doxorubicina per periodi più lunghi di tempo Dando TM et al. AM J Cancer 2005; 4(3): Epirubicina Threshold (mg/m 2 ) Myocet doxorubicina Myocet Doxorubicin Epirubicin

46 NPLD nella Chemioterapia della Fase Avanzata del CARCINOMA MAMMARIO in CHEMIORESISTENZA alle Antracicline

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49 CONCLUSIONI Pazienti con cellule tumorali circolanti che esprimono MRP1 e MRP2 e ricevono NPLD presentano un tempo alla progressione (TTP) più lungo rispetto a quelle con le stesse caratteristiche che ricevono antracicline convenzionali. L espressione di MRP1 e MRP2, specifiche per antracicline, non conferisce resistenza all intera classe (resistenza non crociata), confermando l importanza del rechallenge con antracicline. NPLD è in teoria efficace nelle pazienti con cancro metastatico della mammella resistenti alle antracicline (per validare questa ipotesi sono necessario studi ad hoc più ampi)

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51 Il CASO CLINICO di Marina. Antraciclina liposomiale non pegilata: il ritorno di un era?? SI grazie

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