Ruolo degli anticorpi monoclonali nella terapia ad alte dosi

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Silvio Colella
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Ordine Mauriziano & Molecular Biotechnology Center Università degli Studi di Torino Ruolo degli anticorpi monoclonali nella terapia ad alte dosi l

1 Ricerche cliniche e traslazionali in ematologia Orvieto Aprile 2009 Ruolo degli anticorpi monoclonali nella terapia ad alte dosi Corrado Tarella A.O. Ordine Mauriziano & Molecular Biotechnology Center Università degli Studi di Torino Ruolo degli anticorpi monoclonali nella terapia ad alte dosi l esperienza iniziale nei Linfomi non-hodgkin aggressivi (DLBCL) Rappresentano l istotipo più comune (30% di tutti i NHL) Lo standard di terapia è tuttora la combinazione CHOP, sviluppata da McKelvey oltre 30 anni fà (1976) L avanzamento terapeutico più significativo è stato l aggiunta di rituximab (Coiffier, 2002)

2 Coiffier, B. (N Eng J Med 2002) R-CHOP results in younger pts IPI 2 (BC Cancer Agency retrospective analysis, 2007) percent survival Low Low-intermediate High High-intermediate p <.001 Time (years) Figure 2. Outcome according to the standard International Prognostic Index (IPI). Progression-free survival (PFS) and overall survival (B) according to standard IPI.

3 Sehn LH, ASH educational 2006 Background : the creation of the cooperative GITIL group Bergamo - Osp. Riuniti Bolzano - A.O. San Maurizio Milano - Ist. Naz. Tumori -H.San Raffaele Torino -Ematologia Univ - Cl. Medica, O. S. Luigi Cuneo - A.O.. Santa Croce Roma - A.O. S. Camillo Cagliar i - A.O. Binaghi Palermo - A.O. Cervello Verona Padova Ancona Perugia Potenza - Ematologia A.O. S. Carlo Catania

4 : prospective study of the GITIL multicentre group a phase II study aimed to evaluate feasibility, applicability and efficacy of the Rituximab + HDS strategy as frontline therapy for high-risk B-cell DLCL (DLB-CL) prospective GITIL study in high-risk B-cell DLCL the R-HDS SCHEME hd - CY hd - Ara-C VP16 + cddp Mitox + L-PAM & autograft A P O P B P C harvest additional harvest I.F.- RT G - C S F G - C S F G - C S F G - C S F months 6-7 Rituximab Rituximab Rituximab Tarella C, et al, on behalf of GITIL. Leukemia 2007; 21(8):

5 prospective GITIL study in high-risk B-cell DLCL patient enrollment by Center Centres n patients I. Torino (Div. Univ. Ematol.) 27 II. Milano (INT- Oncol. Medica) 41 III. Milano (Osp. San Raffaele) 8 IV. Palermo (Osp. Cervello) 16 V. Cuneo (Osp. S. Croce) 11 VI. Roma (Osp. S. Camillo) 9 TOTAL 112 Overall survival of 112 R-HDS treated patients Overall survivall (%) % (C.I.: 68-85%) 10 median follow up: 48 months 0 yrs pts Leukemia 2007; 21(8):

6 Updated results at 5-yr median follow-up GC: 5-yr projection = 72% % p value = 0.37 ABC: 5-yr projection = 64% years Figure 2. Event-free Survival according to GC and ABC phenotype Studio GITIL R-HDS: risultati conclusivi Studio prospettico di fase II, multicentrico 112 pazienti con DLBCL all esordio Età 65 anni IPI 2, 3 Sequenza APO CTX AraC VP16 Mito/Mel con autotrapianto OS

7 Sehn LH, ASH educational 2006 Studio GITIL R-HDS 0305 [18-65 anni] 180 casi sinora arruolati eccellenti risultati in termini di fattibilità e risposta

IMPACT OF RITUXIMAB ON OUTCOME a survey by GITIL (Gruppo Italiano Terapie

8 is Rituximab addition really of benefit in high-dose programs with autograft like in the conventional dose setting? IMPACT OF RITUXIMAB ON OUTCOME a survey by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) on the long-term outcome of 745 FL and DLB-CL patients receiving HDS without (R-) or with (R+ R+) rituximab

9 Overall (OS) and Event-free (EFS) Survival following HDS front-line with and without Rituximab in 413 FL and DLB-CL R+ : 71% OS, 66% EFS at 5 yr. R- : 68% OS, 60% EFS at 5 yrs.

$Rituximab in refractory or early relapsed FL and DLB-CL$ p < 0.001 R+ : 64% at 5 yrs. R- : 38% at 5 yrs.

DOSE PROGRAMS WITH AUTOGRAFT: UPDATED RESULTS ON THE

10 Overall Survival following HDS with and without Rituximab in refractory or early relapsed FL and DLB-CL p < R+ : 64% at 5 yrs. R- : 38% at 5 yrs. ANALYSIS OF THE IMPACT OF RITUXIMAB ADDITION TO HIGH- DOSE PROGRAMS WITH AUTOGRAFT: UPDATED RESULTS ON THE OUTCOME OF 1,015 B-CELL LYMPHOMA, B-CELL LYMPHOMA, INCLUDING MCL AND SLL

Overall Survival of 1015 B-cell lymphoma: 523 with vs. 492 w/o Rituximab 69% 62% 62% 55% p = 0.

11 Overall Survival of 1015 B-cell lymphoma: 523 with vs. 492 w/o Rituximab 69% 62% 62% 55% p = Event-free Survival of 988 B-cell lymphoma: 510 with vs. 478 w/o Rituximab 60 % 54 % 53 % 46 % p = 0.001

Chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali emopoietiche ± Rituximab AUMENTO DELLA RISPOSTA E DELLE POSSIBILITA DI GUARIGIONE POSSIBILI RISCHI DI TOSSICITA A LUNGO TERMINE SULL

12 Chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali emopoietiche ± Rituximab AUMENTO DELLA RISPOSTA E DELLE POSSIBILITA DI GUARIGIONE POSSIBILI RISCHI DI TOSSICITA A LUNGO TERMINE SULL EMOPOIESI il rischio di sviluppo di Sindrome Mieolodisplastica o Leucemia Acuta secondaria (smds/al) INT 299 pts. HRS 59 pts. Bergamo 239 pts. Bolzano 36 pts. Torino 314 pts. Torino-S.Luigi 81 pts. Cuneo 49 pts. Verona 146 pts. Long-term outcome of 1347 lymphoma patients treated with a HDS-program with autograft: a recent survey by 11 Centers associated to GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) Roma 26 pts. Palermo 98 pts.

$of 1347 patients Age (yrs), median (range) 46 (16-70) Sex M 771 (57%) F 576 (43%) Status at entry Diagnosis 640 (47%) Relapse or Refractory 707 (53%) Histology B - NHL 1024 (76%) T NHL 89 ( 7%) HL$

13 Main Features I. of 1347 patients Age (yrs), median (range) 46 (16-70) Sex M 771 (57%) F 576 (43%) Status at entry Diagnosis 640 (47%) Relapse or Refractory 707 (53%) Histology B - NHL 1024 (76%) T NHL 89 ( 7%) HL 234 (17%) Histological subgroups Low Grade 277 (27%) High Grade 695 (60%) Mantle-Cell 140 (13%) Overall Survival of 1347 lymphoma patients yr OS: 64% percent median follow up: 7.0 yrs. (range: ) years 22

14 Incidence of smds/al after HDS 53 smds/aml out of 1347 patients crude incidence: 3.9 % Patient median age: 53 yrs (range 20-70) Median time since Autograft: 3.2 yrs (range 6 months 13,7 yrs) Cumulative Incidence of smds/al 3,1 % at 5-yrs 4.6 % at 10-yrs 6.9 % at 15-yrs

15 Multivariate Analysis of Risk Factors of smds/al Variable SDHR p = Sex M vs F 2.74 ( ) Type of PBSC post-edx vs post-arac 2.44 ( ) RINGRAZIAMENTI Div. of Hematology - University of Torino Dir. Prof. M. Boccadoro Lymphoma Team: Daniele Caracciolo Marco Ladetto Luciana Bergui Paolo Gavarotti Irene Ricca Manuela Zanni Federica De Marco Angela Gueli Marco Ruella Milano - Ist. Naz. Tumori -H.San Raffaele Torino -Ematologia Univ - Cl. Medica, O. S. Luigi Bergamo - Osp. Riuniti Cuneo - A.O.. Santa Croce Roma - A.O. S. Camillo Il gruppo cooperativo G I T I L Bolzano - A.O. San Maurizio Verona Padova Ancona Perugia Potenza - Ematologia A.O. S. Carlo Prof. Alessandro Pileri Cagliar i - A.O. Binaghi Palermo - A.O. Cervello Catania

16 CASO CLINICO RAPPRESENTATIVO DI QUANTO ILLUSTRATO NELLA PRESENTAZIONE 1992: uomo di 46 anni, ricoverato per comparsa di multiple adenopatie. Dalla biopsia di linfonodo fu fatta diagnosi di Linfoma Mantellare (MCL), varietà blastoide (secondo la classificazione REAL). Era presente un esteso coinvolgimento gastrico e intestinale, confermato sia dalla TC total body che dall endoscopia, adenopatie sovra- e sottodiaframmatiche, BM+ visto il tipo istologico molto sfavorevole e l estensione di malattia, il paziente fu trattato con chemioterapia intensificata secondo lo schema i- HDS, (2 cicli APO, 2 cicli DHAP, Ciclofosfamide e VP16) e trapianto di PBSC condizionato con Mitoxantrone e Melphalan. Non venne utilizzato Rituximab, allora non ancora disponibile; il paziente ottenne una inaspettata Remissione Completa (RC), che si protrasse per circa 6 anni, senza bisogno di trattamenti aggiuntivi; Turin-group experience with the i-hds scheme a high-dose approach, aimed to obtain maximal tumor cytoreduction and to exploit the in vivo- purging effect operated by chemotherapy Corradini P et al, Blood 1997; 89: Tarella C et al, Leukemia 2000; 14: 740-7

17 MOLECULAR RESULTS IN LOW GRADE LYMPHOMAS HARVESTS FOLLOW-UP F L (CD10+ CD5-) 41% 59% 38% 62% MCL + SLL (CD10- CD5+) 94% 6% 83% 17% PCR POSITIVE PCR NEGATIVE CASO CLINICO RAPPRESENTATIVO : andamento nel tempo 1998: a circa 6 anni circa dall autotrapianto, si evidenziò una recidiva a livello del canale spinale, sede spesso colpita dal linfoma MCL. Si rese necessaria una laminectomia decompressiva con parziale escissione della massa, e il paziente fu nuovamente trattato con un approccio HDS, supplementato con alte dosi di Ara-C, e con Rituximab. Le PBSC raccolte in abbondanti quantità al primo HDS vennero utilizzate per attenuare la tossicità di questo 2 HDS; inoltre, la buona situazione midollare, consentì, durante il 2 HDS, di raccogliere nuovamente PBSC autologhe, purificate in vivo con il Rituximab; Anche questo 2 approccio HDS con autotrapianto di PBSC mostrò buona tolleranza ed elevata efficacia, con totale scomparsa della massa cerebrospinale, e ottenimento di una insperata seconda RC della malattia linfoproliferativa, che si mantiene a tutt oggi

18 Tarella C et al. Bone Marrow Transpl 2002; 30: out of 112 NHL patients (83%) were good mobilizers following hd-cy, whereas 19 were poor mobilizers 16 out of 19 low mobilizers provided good harvests following hd-ara-c (median: 10.7x10 6 CD34+/kg) Tarella C et al. Bone Marrow Transpl 2002; 30: 725

19 CASO CLINICO RAPPRESENTATIVO : ulteriore aggiornamento nel tempo con R-HDS il paziente ha ottenuto una duratura 2a RC; ha goduto di buona salute, fino ad agosto 2005 (a 13 anni dalla prima diagnosi di linfoma), quando si manifestò una forma di mielodisplsaia secondaria ai trattamenti chemio-radioterapici; visto il peggioramento del quadro clinico, in assenza di un donatore consanguineo HLA-id, grazie alla ulteriore disponibilità di PBSC autologhe criopreservate, raccolte durante il 2 HDS, si decise di trattare il paziente con un ciclo chemioterapico appropriato, supportato da una nuova reinfusione di PBSC; anche dopo questo 3 autotrapianto si è verificata una lenta ma progressiva risalita dei valori ematologici, con ottenimento di RC ematologica attualmente il Sig. F.G.B. è: vivo, in 2 RCC, a 17 anni dalla diagnosi con marcata pancitopenia, da ripresa di mielodisplasia, per altro su livelli che si mantengono sostanzialmente stabili da oltre 1 anno non è avviabile a trapianto allogenico per indisponibilità di donatore

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