Tossicità dei farmaci chemioterapici antitumorali. Prof. Giorgio La Nasa 24 Maggio 2010

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1 Tossicità dei farmaci chemioterapici antitumorali Prof. Giorgio La Nasa 24 Maggio 2010

2 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI 1 - NELLA TERAPIA DELLE NEOPLASIE BISOGNA OTTENERE LA TOTALE ELIMINAZIONE DELE CELLULE NEOPLASTICHE 2 - ESISTE UNA CORRELAZIONE LINEARE FRA INTENSITA DELLA DOSE CHEMIOTERAPICA ED EFFETTO TUMORICIDA 3 - LE CELLULE NEOPLASICHE SONO PERALTRO DOTATE DI STRETTISSIME AFFINITA RISPETTO A QUELLE NORMALI 4 - E PERCIO QUASI INEVITABILE CHE L EFFETTO TOSSICO DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI ANTI-TUMORALI POSSA DETERMINARSI ANCHE A CARICO DI ALTRI ORGANI O APPARATI PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

3 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule La citotossicità è proporzionale all esposizione totale al farmaco Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel ciclo cellulare La citotossicità dei farmaci non è selettiva verso le cellule tumorali PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

4 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE Le cellule che si trovano nella fase G 0 del ciclo cellulare non sono aggredibili dai chemioterapici (es. cellula staminale totipotente)

5 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI ATTUALMENTE, MA PURTROPPO NON PER TUTTI I TIPI DI NEOPLASIE, ABBIAMO A DISPOSIZIONE ALCUNI FARMACI INTELLIGENTI, CAPACI CIOE DI COLPIRE ESCLUSIVAMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE (ANTICORPI MONOCLONALI, FARMACOGENETICA) PERO TUTTORA, NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI, LA CHEMIO-TOSSICITA E UN PREZZO INEVITABILE CHE I PAZIENTI DEVONO PAGARE PER SCONFIGGERE LE PATOLOGIE TUMORALI

6 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI QUANDO L AGENTE EZIOLOGICO DELLA MALATTIA, COME NELLE PATOLOGIE INFETTIVE, SI DIFFERENZIA NETTAMENTE DALLE CELLULE DELL ORGANISMO (PER COSTITUZIONE STRUTTURALE E PER CICLO METABOLICO) E PIU FACILE DISPORRE DI CHEMIOTERAPICI ALTAMENTE SPECIFICI CHE NON INTERFERISCONO CON IL CICLO CELLULARE DELLE CELLULE NORMALI DELL ORGANISMO (CHEMIOTERAPICI ANTIBIOTICI), PER CUI GLI EFFETTI TOSSICI DI QUESTI FARMACI SONO MOLTO MENO PERICOLOSI PER I PAZIENTI.

7 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI 1 - OGGI SONO DISPONIBILI NUMEROSISSIME SOSTANZE CON ATTIVITA ANTIBLASTICA, DI DIVERSA STRUTTURA CHIMICA, CON MECCANISMI D AZIONE ED EFFETTI DIFFERENTI. 2 - ESSE AGICONO CON MECCANISMI D AZIONE CHE INTERFERISCONO PREVALENTEMENTE CON IL CICLO METABOLICO CELLULARE 3 - HANNO IN COMUNE UNA CITOTOSSICITA PIU O MENO MARCATA CHE GENERALMANTE E MAGGIORE NEI CONFRONTI DELLE CELLULE IN REPLICAZIONE E CON ELEVATO INDICE MITOTICO, QUALI: MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO, EPITELI DEI BULBI PILIFERI, MUCOSE, APPARATO RIPRODUTTIVO MASCHILE E FEMMINILE. PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

8 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI, PER LE LORO PROPRIETA ANTIPROLIFERATIVE ED IMMUNO-SOPPRESSIVE POSSONO ESSERE UTILIZZATI IN ALTRE CONDIZIONI QUALI: 1) IL TRAPIANTO DI ORGANI O DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE: METOTRESSATO, AZATIOPRINA, IDROSSIUREA 2) MALATTIE AUTOIMMUNI (ARTRITE REUMATTOIDE, PSORIASI, SCLEROSI MULTIPLA) METOTRESSATO, CICLOFOSFAMIDE, MITOXANTRONE 3) LA TALASSEMIA: IDROSSIUREA PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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15 Gli effetti tossici COMUNI alla maggior parte dei chemioterapici antitumorali riguardano i tessuti in attiva proliferazione, e perciò: PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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17 TOSSICITA DEGLI ANTIBLASTICI Effetti tossici Effetti tossici Effetti tossici Effetti tossici immediati precoci ritardati tardivi

18 EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

19 MTD MAXIMUM TOLERATED DOSE PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

20 STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD ANTIEMETICI Antagonisti del recettore 5HT3 (ONDANSETRON) Antagonisti dei recettori dopaminergici D2 (METOCLOPRAMIDE) Antagonisti del recettore peptidergico NK1 (APREPITANT) Agonisti del recettore cannabinoide CB1 (nabilone, dronabinolo) OLANZAPINA GABAPENTINA PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

21 MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO IMMUNOSOPPRESSIONE TROMBOCITOPENIA ANEMIA INFEZIONI EMORRAGIE PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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23 STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD Trapianto autologo di cellule staminali Trasfusione (di sangue completo o di piastrine) Utilizzo di fattori di crescita quali: G-CSF (FILGRASTIM) GM-CSF (MOLGRAMOSTIM) Eritropoietina (EPOIETINA) PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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25 MUCOSA DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE DIARREA ULCERAZIONI DETERIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI EMORRAGIE PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

26 MUCOSITI ORALI I GRADO DOLORE + ERITEMA IL PAZIENTE HA ASSUNTO ANALGESICI NELLE ULTIME 24 ORE

27 MUCOSITI ORALI II GRADO ERITEMA ULCERE IL PAZIENTE PUO ASSUMERE CIBI SOLIDI

28 MUCOSI ORALI DI III GRADO ULCERE CON ERITEMA ESTESO IL PAZIENTE NON E E IN GRADO DI ASSUMERE CIBI SOLIDI

29 MUCOSITI ORALI DI IV GRADO ALIMENTAZIONE NON CONSETITA PER MUCOSITE ESTESA

30 IL-1 IL-6 RECIPIENT CONDITIONING TISSUE IMAGING Hosttis sues TNF-α LPS SMALL INTESTINE MACROPHAGE HOST APC IL-12 Target cell apoptosis CTL TNF-α IL-1 DONOR T cell (II) DONOR T -cell activation IFN-γ IL-2

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32 CUTE E BULBI PILIFERI ALOPECIA PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

33 CELLULE GERMINALI AZOOSPERMIA AMENORREA (STERILITÀ) PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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38 AGENTI ALCHILANTI CICLOFOSFAMIDE BUSULFANO TIOTEPA Donano gruppi alchilici a macromolecole di vitale importanza biologica Formazione di legami crociati tra le catene di DNA (ALCHILAZIONE DEL DNA) Più attivi gli agenti alchilanti bifunzionali Blocco della sintesi del DNA e della mitosi Non sono ciclo specifici Massima attività in fase S e G 1 tardiva TOSSICITÀ EXTRA MIDOLLARE: Mucose Vescicale Polmonare Endoteliale Epatica Gonadica Neurologica Mutagenesi

39 IDROSSILAZIONE E ATTIVAZIONE A LIVELLO EPATICO M P O Sistema del citocromo P450 epatico Ciclofosfamide O NH CH 2 CH 2 CH 2 M = N(CH 2 CH 2 Cl) 2 O O M P O CH 2 CH 2 M P O CH 2 CH 2 NH CH NH 2 CHO OH 4-Idrossiciclofosfamide ENZIMATICA disattivazione ALDEIDE DEIDROGENASI Aldofosfamide non enzimatica M P O O CH 2 CH 2 NH C O M P O O CH 2 CH 2 NH 2 COOH 4-Chetociclofosfamide Carbossifosfamide M P O O Fosforamide Mostarda NH 2 + H2C=CH CHO Acroleina METABOLITI INATTIVI METABOLITI TOSSICI

40 O O H 3 C S O CH 2 CH 2 CH 2 O S CH 3 O O BUSULFAN

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62 GRAZIE PER L ATTENZIONE

63 BREVI CENNI DI FARMACOLOGIA DEGLI ANTIBLASTICI CIO SPIEGA I TIPICI EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTIBLASTICI: I) MIELODEPRESSIONE : ANEMIA, IMMUNOSOPPRESSIONE II) ALOPECIA: CADUTA DEI CAPELLI III) DISTURBI GASTROINTESTINALI : LE MUCOSE SONO IN CONTINUA PROLIFERAZIONE IV) AMENORREA : ASSENZA DI MESTRUAZIONI NELLE DONNE IN ETA FECONDA V) OLIGOSPERMIA: RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI SPERMATOZOI VI) AZOOSPERMIA: TERATOGENESI PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

64 BREVI CENNI DI FARMACOLOGIA DEGLI ANTIBLASTICI LA TOSSICITA RIPRODUTTIVA E STATA BEN STUDIATA NELL UOMO E NEGLI ANIMALI DA LABORATORIO, E NOTO CHE ESSI POSSONO PROVOCARE UNA RIDUZIONE DELLA FERTILITA FINO ALLA STERILITA, ABORTI E GRAVIDANZE EXTRAUTERINE. INOLTRE POICHE IL FETO E UN ORGANISMO IN RAPIDO ACCRESCIMENTO, L ESPOSIZIONE IN UTERO AGLI ANTIBLASTICI PUO PROVOCARE MALFORMAZIONI CONGENITE (TERATOGENESI) PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

65 BREVI CENNI DI FARMACOLOGIA DEGLI ANTIBLASTICI INFINE, PROPRIO PER LE LORO PROPRIETA CITOTOSSICHE E IMMUNOSOPPRESSIVE, GLI ANTIBLASTICI POSSONO PARADOSSALMENTE CAUSARE TUMORI SECONDARI, INFATTI, NON SOLO SONO IN GRADO DI INNESCARE LA TRASFORMAZIONE DI CELLULE NORMALI IN MALIGNE, MA TENDONO A RIDURRE LE DIFESE ENDOGENE CONTRO L INSORGENZA DI NEOPLASIE. PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

66 (nausea, vomito, cistite emorragica, reazioni allergiche e convulsioni diarrea, stomatite e mucositi) (leucopenia, piastrinopenia PROF. GIORGIO LA NASA 24 Maggio 2010

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