Unita' necessarie = peso corporeo (kg) x aumento di Fattore IX desiderato (%) x 1.2

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1 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE ALPHANINE 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fattore IX della coagulazione (umano) altamente purificato in flaconi, a doppia inattivazione virale. I flaconi sono disponibili con una potenza nominale di UI. Attività' specifica: >150 U/mg proteine. Il processo di produzione di Alphanine comprende due specifici step appositamente studiati per eliminare/rimuovere i virus: 1) trattamento con solvente/detergente 2) nanofiltrazione (ultrafiltrazione spinta) che è stata appositamente studiata per rimuovere i virus (in particolare quelli sprovvisti di involucro lipidico) dai prodotti biologici. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione per infusione. Alphanine viene fornito sotto forma liofilizzata, in flaconi. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione e trattamento di episodi emorragici in soggetti con deficit di Fattore IX da Emofilia B ed in soggetti con deficit acquisito di Fattore IX. 4.2 Posologia e modalità di somministrazione Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit coagulatorio, dalla localizzazione ed estensione dell'emorragia e dalle condizioni cliniche. Una unità di Fattore IX è equivalente alla quantità di Fattore IX contenuta in un millilitro di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio di Fattore IX necessario si basa sulla considerazione empirica che la somministrazione di una 1 I.U. di Fattore IX per chilogrammo di peso corporeo aumenta l attività del Fattore nel plasma dello 0.8%. Pertanto la dose si determina usando la formula seguente: Unita' necessarie = peso corporeo (kg) x aumento di Fattore IX desiderato (%) x 1.2 IMPORTANTE La quantità e la frequenza di somministrazione devono comunque basarsi sulla efficacia clinica nei singoli soggetti. Nei casi di eventi emorragici che seguono, l attività del Fattore IX non deve scendere al di sotto dei livelli indicati (%) per tutto il periodo indicato. 1

2 Eventi emorragici Emorragie minori; emorragie articolari Emorragie maggiori; emorragie muscolari, estrazioni dentarie; traumi moderati al capo operazioni di media gravità; emorragie della cavità orale. Emorragie pericolose per la vita; operazioni maggiori; emorragie gastrointestinali, emorragie intracraniche, intraaddominali o toraciche. Fratture Livelli plasmatici di Durata di mantenimento Fattore IX necessari 30% Almeno un giorno a seconda della gravità dell emorragia 30-50% 3-4 giorni o finché non si è ottenuta adeguata cicatrizzazione 50-75% 7 giorni e continuare la terapia per almeno altri 7 giorni In alcune circostanze possono essere necessarie dosi più elevate di quelle calcolate, specialmente nel caso della dose iniziale. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile un monitoraggio preciso della terapia sostitutiva per mezzo di esami dell'andamento dell attività coagulatoria (attività plasmatica del Fattore IX). Per la profilassi a lungo termine delle emorragie, in particolare nei soggetti con Emofilia B grave, vanno somministrate dosi da 10 a 25 I.U. di Fattore IX per chilogrammo di peso ad intervalli di tre - quattro giorni. Per gli emofilici con anticorpi contro il Fattore IX (inibitori) è necessaria una terapia specifica. Si può ottenere una immunotolleranza con l'uso di concentrati di Fattore IX umano Modalità' di somministrazione Dopo aver disciolto il preparato, iniettarlo od infonderlo per via venosa a velocità costante, nell'arco di 5 minuti. 4.3 Controindicazioni - Va usata cautela nei soggetti allergici ai costituenti del preparato. - Alto rischio di trombosi o di coagulazione intravascolare disseminata (vedere al punto 4.4: Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l'uso). 4.4 Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l'uso Se si verifica una reazione allergica od anafilattica, l iniezione/infusione deve essere immediatamente sospesa. In caso di shock devono essere adottate le terapie specifiche. Sulla base dell'esperienza con prodotti a base di Fattore IX a bassa purezza (Concentrati di complesso Protrombinico) esiste un rischio potenziale di trombosi o di coagulazione intravascolare disseminata quando si usano i concentrati di Fattore IX. 2

3 Ogni paziente deve essere osservato attentamente per evidenziare segni o sintomi di coagulazione intravascolare o di trombosi. A causa del rischio potenziale di complicanze tromboemboliche, va usata cautela nei soggetti con anamnesi di malattie coronariche o di infarto, con malattie epatiche, nei post-operati, nei neonati o nei soggetti a rischio di manifestazioni tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuno di questi casi va valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio. Dopo ripetuti trattamenti con concentrati di Fattore IX, va determinato il livello plasmatico degli inibitori. 4.5 Interazioni con altri medicamenti ed altre forme di interazioni Non sono state segnalate, a tutt'oggi, forme di interazione del concentrato di fattore IX della coagulazione umano con altri prodotti medicinali. 4.6 Gravidanza ed allattamento La sicurezza dei concentrati di Fattore IX in gravidanza non è stata provata in studi clinici controllati. Studi nell'animale non sono sufficienti a valutare la sicurezza d'uso del prodotto in gravidanza, durante lo sviluppo del feto, nel periodo peri e postnatale. Pertanto i concentrati di Fattore IX vanno usati solo in caso di effettiva necessità durante la gravidanza e l'allattamento. 4.7 Effetti sulla guida e sull'uso di macchinari complessi Non sono stati evidenziati effetti negativi di qualunque genere. 4.8 Effetti indesiderati - In rari casi vengono osservate reazioni allergiche od anafilattiche. - In rari casi si verifica un aumento della temperatura corporea. - Si possono sviluppare anticorpi contro il Fattore IX. - Per prodotti ottenuti da plasma o sangue umano, non si può del tutto escludere la possibilità di trasmissione di forme infettive, dovute anche ad elementi patogeni di natura attualmente sconosciuta. Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, nella preparazione del prodotto viene effettuata un accurata scelta dei donatori e vengono prese misure adatte per rimuovere od inattivare eventuali agenti infettanti, qualora presenti. Queste misure comprendono l'uso del trattamento solvente/detergente ed un processo di nanofiltrazione, capace di rimuovere anche i virus senza involucro lipidico (Epatite A, Parvovirus). - Esiste il rischio potenziale di episodi tromboembolici conseguenti alla somministrazione di concentrati di Fattore IX. 4.9 Sovradosaggio L'uso di dosi elevate di prodotti contenenti Fattore IX (PCC) è stato associato con casi di infarto del miocardio, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. 3

4 Pertanto, in caso di sovradosaggio, la possibilità di sviluppo di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata aumenta nei pazienti a rischio per queste complicazioni. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Il Fattore IX è una glicoproteina a catena singola di circa Dalton, vitamina K-dipendente, sintetizzata nel fegato. Il Fattore IX viene attivato a fattore IXa nella via intrinseca della coagulazione e, in quella estrinseca, dal complesso fattore VII/fattore tissutale. Il Fattore IX attivato, in combinazione col fattore VIII attivato, attiva a sua volta il fattore X; ciò consente la conversione della protrombina in trombina, la quale converte il fibrinogeno in fibrina, con formazione del coagulo. L attività del Fattore IX è molto ridotta nei pazienti con Emofilia B. Pertanto, in questi pazienti è necessaria una terapia sostitutiva. 5.2 Proprietà farmacocinetiche L'infusione di concentrati di Fattore IX umano in soggetti con Emofilia B consente un aumento del 30-60% dell attività del fattore stesso nel plasma. L'emivita plasmatica del Fattore IX varia tra 16 e 30 ore con una media di 24 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il Fattore IX dei concentrati è un costituente normale del plasma e si comporta come il Fattore IX endogeno. I test di tossicità per dose singola non hanno significato (per sovraccarico ai dosaggi più alti). I test di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono proponibili per le interferenze dovute allo sviluppo di anticorpi nei confronti di proteine eterologhe. Dal momento che l'esperienza clinica non evidenzia possibilità di azione tumorigena o mutagena, studi sperimentali in specie eterologhe non sono considerati necessari. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Destrosio: 0,01 0,2 mg/unità Fattore IX Eparina: 0,01 2,0 UI/50 unità Fattore IX 6.2 Incompatibilità ALPHANINE non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali. Si raccomanda che ALPHANINE venga ricostituito solo con il solvente fornito. 6.3 Periodo di validità 24 mesi a 2-8 C al riparo dalla luce. Non congelare. Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. 4

5 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Vedere punto Natura e contenuto del contenitore Il flacone è di vetro neutro di Tipo I ed è chiuso con un tappo grigio di gomma butilica, un sigillo di alluminio zigrinato ed una copertura di plastica "Flip- Off". Ogni flacone di AlphaNine contenente polvere liofilizzata viene fornito insieme ad una siringa preriempita di vetro di tipo I contente 10 ml di acqua p.p.i. (solvente). Ogni confezione di AlphaNine è accompagnata dai dispositivi necessari per la sua ricostituzione e somministrazione (un adattatore per flacone, un microfiltro e un set per infusione). 6.6 ISTRUZIONI PER L'USO Non usare dopo la data di scadenza riportata sull etichetta. Il prodotto restante non deve mai essere usato in un secondo tempo, né conservato in frigorifero. Per preparare la soluzione: 1. Scaldare il flacone e la siringa, non superando i 30 C. 2. Inserire lo stantuffo nella siringa contenente il solvente. 3. Estrarre il filtro dal suo involucro. Rimuovere il tappo dal connettore della siringa e collegarla al filtro. 4. Estrarre l adattatore per flacone dal suo involucro e collegarlo al filtro sulla siringa. 5. Rimuovere la protezione in plastica dal flacone e pulire il tappo con alcool. 6. Perforare il tappo del flacone con l ago dell adattatore. 7. Trasferire tutto il solvente dalla siringa al flacone. 8. Ruotare il flacone senza agitare, fino a che tutto il prodotto non si è disciolto. Trattandosi di una soluzione per uso parenterale, non usare il prodotto se non si è disciolto completamente o se sono visibili delle particelle. 9. Separare velocemente la siringa col filtro dal flacone con l adattatore, in modo da perdere il vuoto. Procedere immediatamente ai punti 10 e Col flacone in alto, aspirare la soluzione all interno della siringa. 11. Preparare il sito d iniezione, sconnettere la siringa e iniettare il prodotto usando il set con ago a farfalla fornito, oppure un ago sterile. Iniettare lentamente in vena ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto. Dopo avere effettuato la ricostituzione con la siringa fornita, il prodotto va usato immediatamente. Non riutilizzare il set di somministrazione. Tutto il prodotto che non viene usato o il materiale di scarto deve essere gettato secondo le vigenti norme in materia. La soluzione deve risultare chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentino depositi. 5

6 Prima della somministrazione, i prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e lo scolorimento. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO GRIFOLS ITALIA S.p.A. Via Torino, Vicopisano Pisa - ITALIA 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO ALPHANINE 500 UI AIC N ALPHANINE 1000 UI AIC N ALPHANINE 1500 UI AIC N DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE: Rinnovo: Giugno DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO: 08/2014 6

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