Aggiornamento definizione e gestione protocolli clinici AIEOP

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1 ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA Aggiornamento definizione e gestione protocolli clinici AIEOP Introduzione L arruolamento di pazienti a protocolli di diagnosi e cura per tumore in età pediatrica, ha costituito uno dei pilastri del successo della oncologia pediatrica negli ultimi 30 anni (Sullivan R et al Lancet Oncol 2013). E noto quale sia stato l impatto del recepimento della Direttiva EU del 2001/20 sulla sperimentazione clinica e relativo recepimento in Italia con DL 24/6/2003, nella normale pratica clinica di diagnosi e cura di bambini e adolescenti con tumore in tutte le fasi di trattamento (dagli studi front-line a quelli di seconda linea fino alla sperimentazione di nuovi farmaci) (Pritchard-Jones K et al Lancet Oncol 2013). La Direttiva ha introdotto lo standard GCP per ogni studio di qualsiasi natura elevando indubbiamente lo standard di qualità, ma rendendo sempre più difficile l apertura di nuovi studi (standard di cura) o progressivamente riducendo l arruolamento formale agli studi, con l emergere sempre maggiore di pazienti trattati con protocolli senza alcuna registrazione perché non formalmente attivati presso il Centro di cura del paziente. L AIEOP fin dalla sua costituzione ha posto l accento della sua missione non solo sulla promozione delle conoscenze e formazione nel campo dell oncologia pediatrica, ma al miglioramento della sopravvivenza dei bambini e adolescenti affetti da tumore e malattie ematologiche in Italia, attraverso l adozione di strumenti di registrazione di diagnosi (si pensi al Modello 1.01 di recente aggiornamento) e l utilizzo di protocolli di diagnosi e cura nazionali e internazionali. Il presente documento si propone di essere strumento di lavoro all interno dell AIEOP e dei suoi GdL con l obiettivo di fornire informazioni sulla definizione e gestione dei protocolli clinici AIEOP per far fronte alla complessità e alla sfida di questi ultimi anni (continuare ad arruolare i pazienti a protocolli di diagnosi e cura) che certamente non verrà modificata anche dalla introduzione del nuovo Regolamento 536/2014 che sostituisce la precedente Direttiva 2001/20 sulla sperimentazione clinica. Il CD nel proporre tale documento è assolutamente consapevole dell attuale situazione di fragilità che l AIEOP vive nel porsi come gruppo cooperativo in assenza delle risorse economiche ed organizzative che tale definizione richiederebbe. Si ritiene indispensabile che, proprio dall assunzione degli oneri derivanti dalla conduzione degli studi da parte del Centro Coordinatore, pur con il supporto da parte dell AIEOP (oggi limitato, ma ci auguriamo possa migliorare grazie all azione congiunta di AIEOP/FIEOP per l attività di fund raising), si misuri in futuro la nostra forza di continuare ad esercitare il ruolo che ci rende tra i protagonisti più attivi dell Oncologia Pediatrica in Europa. Vengono di seguito riportati i principali riferimenti normativi (AIEOP) e quelli legislativi (Italia/EU) sulla conduzione degli studi clinici in ambito AIEOP. 1. Procedure operative: cosa dice il Regolamento AIEOP (Paragrafo ) Studi AIEOP: Definizione Sono considerati Studi AIEOP tutti gli Studi proposti da un GL AIEOP, che rispondano ai criteri di buona pratica clinica e che siano stati approvati dal CD AIEOP. Versione 1.0 del

2 Linee Guida per la proposta di studio AIEOP Qualunque socio può avanzare una proposta di studio attraverso la presentazione di una bozza che lo illustri. La proposta sarà vagliata dal GL referente per argomento, che potrà approvarlo e quindi chiedere eventualmente la sponsorizzazione da parte del CD dell AIEOP. Possono peraltro essere approvati dal CD studi nei quali l AIEOP non funga da sponsor. Il Coordinatore di GL deve garantire la circolazione del protocollo e verificare che: il protocollo stesso e/o la lettera di accompagnamento contenga i requisiti per la partecipazione al protocollo; il Centro aderente ottenga l'approvazione del Comitato Etico Locale; la Lista dei Centri partecipanti sia aggiornata; sia pubblica la quantità di casi arruolati per centro; i dati forniti da un centro partecipante al protocollo siano completi; i centri siano regolarmente aggiornati sull'andamento e sui risultati del protocollo Il proponente sarà il Responsabile dello Studio. La proposta di studio dovrà avere una veste adeguata agli standard scientifici e regolatori correnti. In particolare non potranno essere approvati dal CD protocolli che non soddisfino i criteri dettati dalla normativa in vigore sui trials clinici. La versione finale della proposta dovrà contenere tutta la documentazione richiesta per la sua immissione nel registro e per la successiva approvazione da parte del Comitato Etico. Tale documentazione completa dovrà essere messa a disposizione di tutti i centri AIEOP, autorizzati dal Responsabile del Protocollo allo scopo di facilitare le procedure di approvazione da parte dei comitati etici locali. Il responsabile dello studio ha anche la responsabilità di produrre la prima stesura del lavoro scientifico preferibilmente entro 12 mesi dal momento in cui sono disponibili i risultati dello studio stesso. Il Regolamento AIEOP indica chiaramente la necessità di avere veste adeguata alle norme vigenti, che si sono ampiamente modificate nel tempo e che hanno reso molto più complesso l iter di approvazione e gestione di uno studio clinico. 2. Riferimenti normativi Vengono di seguito riportati alcuni dei riferimenti normativi più importanti e sui quali si misurano le principali criticità. 2.1 Compiti e doveri dello sponsor Lo sponsor/promotore di una sperimentazione viene identificato dal Decreto Legislativo 24/6/2003 n. 211 come una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica Questa definizione attribuisce allo sponsor un ruolo principale nelle sperimentazioni sia da un punto di vista operativo (cioè mettere in atto tutti gli adempimenti burocratici previsti dalla norma e nella forma indicata dalla norma) sia di responsabilità perché è chiamato a rispondere come unico soggetto di tutti gli inadempimenti o illeciti relativi alla sperimentazione. E previsto ed è quanto abbiamo di recente sperimentato in AIEOP, che lo sponsor (AIEOP) possa delegare i compiti che competono allo Sponsor, al Centro Coordinatore e ad un PI. Si potrebbe obiettare che questo passaggio possa risultare inutile rispetto alla soluzione (peraltro adottata in alcuni Paesi Europei) in cui sia la singola Istituzione che direttamente o per delega da parte di un Istituzione Europea (nel caso di studi internazionali) svolga la funzione di sponsor. Ciò è ancora più rilevante se si considera che l AIEOP attualmente può contribuire solo parzialmente ai costi di gestione di uno studio, attraverso il contributo economico proveniente dall azione congiunta di AIEOP/FIEOP per l attività di fund raising e alla funzione di data warehouse nella revisione del Versione 1.0 del

3 contratto con il CINECA che ha previsto che tale funzione sia attualmente sostenuta dal canone di AIEOP. Questo aspetto è invece strategicamente importante da sostenere per almeno due motivi: 1. La delega progressiva della sponsorship degli studi clinici, specie quelli front-line, che di fatto descrivono lo standard di cura, ai singoli Centri, farebbe venire progressivamente meno il ruolo di AIEOP come gruppo cooperativo; 2. Attualmente risulta sempre più difficile al di fuori delle strutture come gli IRCCS (che hanno l attività di ricerca nel loro core business ), l assunzione da parte della singola Istituzione del ruolo di sponsorship di uno studio. Tale fenomeno si sta verificando anche in Paesi, come la Germania, che stanno riconsiderando la soluzione del gruppo cooperativo nazionale per superare alcune delle difficoltà sopraindicate. Si ritiene fondamentale richiamare l importanza che in tale procedura debbano prevalere criteri obiettivi in termini di reclutamento di pazienti ai precedenti protocolli e l esperienza e l aderenza dei Centri allo svolgimento dei protocolli stessi oltre alla tipologia dello studio. Non si può però trascurare l importanza stessa di favorire il sostegno ai Centri in relazione alla diversa collocazione geografica in modo da contenere il fenomeno della migrazione tra i Centri specie per i protocolli di diagnosi e cura di prima linea. 2.2 Procedure operative Il decreto ministeriale 21/12/2007 n. 51, pubblicato in G.U. il 3/3/2008 ed entrato in vigore il 4 luglio 2008 dal titolo Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico, definisce la procedura da seguire per presentare all autorità competente e al comitato etico la richiesta di valutazione di una sperimentazione clinica e la documentazione necessaria, nonché tutti i successivi adempimenti in materia di emendamenti, sospensioni e chiusure del protocollo stesso. Su questo aspetto il nuovo Osservatorio per la sperimentazione clinica prevede che debba essere lo Sponsor (e quindi l AIEOP se svolge tale ruolo) e non il Centro Coordinatore (anche se delegato dallo Sponsor) a sottomettere la documentazione, anche centro-specifica, a tutti i CE partecipanti e ad AIFA in modo contestuale attraverso il sistema telematico. Questo elemento rappresenta un ulteriore aggravio di lavoro che la Segreteria AIEOP dovrà svolgere e che di conseguenza richiederà ulteriori investimenti. Una soluzione percorribile è quella che nello spirito di sussidiarietà prima delineato, la documentazione possa essere preparata in collaborazione tra Centro ed AIEOP e successivamente sottomessa da parte di AIEOP secondo le modalità previste. 2.3 Contrattualistica Il decreto 14 /07/2009 Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali prevede per lo sponsor l obbligo di estendere la propria copertura assicurativa prevista per l attività assistenziale della propria struttura o di munirsi, eventualmente tramite una ulteriore polizza, di una specifica copertura assicurativa per la responsabilità civile derivante dalla attività di sperimentazione clinica, da effettuare secondo i requisiti minimi indicati dal decreto. Pertanto a partire dal 2010 è obbligatorio provvedere a stipulare una polizza assicurativa per ciascuna sperimentazione clinica. Inoltre, qualora la sperimentazione sia internazionale, lo sponsor deve predisporre un contratto con i co-sponsor nazionali per identificare i compiti ad esso attribuiti e quelli delegati ai co-sponsor stessi. La stipula di una polizza assicurativa è uno degli aspetti più onerosi, che per gli studi AIEOP attualmente in corso ed attivati secondo la normativa vigente (Tab.1), sono stati interamente sostenuti dalle Associazioni dei Genitori, o da Grants ottenuti dal PI dello studio. Anche il nuovo Regolamento EU prevede la necessità di stipulare una polizza assicurativa per ciascuna sperimentazione clinica. La Versione 1.0 del

4 prospettiva è dunque quella di augurarsi che l azione congiunta di fund raising tra AIEOP/FIEOP possa contribuire a sostenere tali costi. 2.4 Farmacovigilanza La determinazione AIFA n. 9 del 20/9/2012 (GU Serie Generale n.228 del ) Adozione delle linee guida Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction arising from clinical trials on medicinal products for human use - CT-3 (giugno 2011) della C.E. di attuazione della Direttiva 2001/20/CE, delle linee guida ICH E2F -Note for guidance on Development safety update reports (DSURs)» (settembre 2011) e istituzione di una banca dati nazionale relativa al monitoraggio della sicurezza dei medicinali in sperimentazione clinica ha recepito due documenti europei, il primo relativo alle nuove modalità di trasmissione delle ICSR/SUSAR tramite il portale web di Eudravigilance, anziché tramite invio cartaceo/elettronico alle autorità competenti. Tale modalità prevede la preventiva registrazione dello sponsor nel portale web e l identificazione da parte dello sponsor di una persona responsabile della trasmissione dei ICSR (Individual Case Safety Report e dei SUSAR) opportunamente formata ed abilitata dall EMA. La seconda relativa alle modalità di predisposizione e trasmissione dei DSUR annuali alle autorità competenti di tutte le nazioni coinvolte e a tutti i comitati etici dei centri partecipanti. 2.5 Selezione sperimentatori e centri Secondo quanto previsto dalle Linee Guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95) recepite dal DM 15/07/1997 Recepimento delle linee guida dell'u.e. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali al punto 4.1 si definiscono i requisiti dello sperimentatore e l adeguatezza delle risorse mentre al punto 5.6 i criteri per la selezione dello/degli sperimentatori da parte dello Sponsor: Lo sperimentatore deve: essere qualificato per istruzione, formazione ed esperienza ad assumersi la responsabilità di una adeguata conduzione dello studio, deve soddisfare tutti i requisiti specificati dalle disposizioni normative applicabili e deve fornire la prova della sussistenza di detti requisiti tramite un curriculum vitae aggiornato e/o altra documentazione pertinente richiesta dallo sponsor dall IRB/IEC e/o dalle autorità regolatorie. essere pienamente a conoscenza dell impiego appropriato del/i prodotto/i in sperimentazione, deve conoscere le GCP ed operare in accordo con le stesse e con le disposizioni normative applicabili. permettere il monitoraggio e la verifica da parte dello sponsor e l ispezione da parte delle autorità regolatorie competenti. tenere aggiornato un elenco delle persone idoneamente qualificate alle quali abbia delegato compiti significativi relativi allo studio. Lo sponsor è responsabile della selezione dello sperimentatore/istituzione. Ogni sperimentatore deve essere qualificato, per preparazione ed esperienza e deve possedere le risorse necessarie (vedi 4.1, 4.2) per poter condurre adeguatamente la sperimentazione per la quale è stato selezionato. Qualora si organizzi un comitato di coordinamento e/o si proceda alla selezione di uno sperimentatore coordinatore in sperimentazioni multicentriche, l organizzazione e/o la selezione è di competenza dello sponsor. Prima di sottoscrivere un accordo con uno sperimentatore/istituzione per la effettuazione di una sperimentazione, lo sponsor deve fornire allo sperimentatore/istituzione il protocollo e la versione aggiornata del Dossier per lo Sperimentatore e deve lasciare allo stesso il tempo necessario per esaminare il protocollo e tutte le informazioni fornite. Lo sponsor deve ottenere l accordo dello sperimentatore/istituzione su: Versione 1.0 del

5 a) effettuare la sperimentazione conformemente a quanto stabilito dalla GCP, dalle disposizioni normative applicabili (vedi 4.1.3) e dal protocollo concordato con lo sponsor e che ha ricevuto approvazione/parere favorevole dall IRB/IEC (vedi 4.5.1) b) rispettare le procedure in materia di registrazione/trasmissione dei dati; c) permettere il monitoraggio, la verifica e le ispezioni (vedi 4.1.4) e d) conservare i documenti essenziali riguardanti la sperimentazione fino a quando lo sponsor non informi lo sperimentatore/istituzione che tale documentazione non gli è più necessaria (vedi e ). Lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione devono firmare il protocollo o un documento alternativo al fine di confermare tale accordo. Esistono due possibili modalità di selezione dei centri partecipanti per gli studi sponsorizzati AIEOP: 1. Invio del modulo di adesione da parte dello sponsor/pi coordinatore a tutti i centri AIEOP: in questo caso partecipano allo studio tutti i centri che rinviano formale adesione al protocollo 2. Il PI effettua una selezione dei centri sulla base di alcuni criteri (reclutamento ai protocolli precedenti, presenza di risorse strutturali necessarie allo svolgimento del protocollo in base ai moduli di autocertificazione. Il PI segnala i centri selezionati al CD AIEOP e successivamente invia il modulo di adesione solo a quei centri selezionati. 3. Il nuovo Regolamento Europeo 536/2014 Nel nuovo Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE viene introdotto all Art 2 comma 3 il concetto di sperimentazione clinica a basso livello di intervento. sperimentazione clinica a basso livello di intervento è una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni: a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati; b) in base al protocollo della sperimentazione clinica i) i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio; o ii) l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi ). Il recepimento di tale novità è il risultato di una forte pressione esercitata a livello Europeo dalla SIOPE e dalla Federazione delle Associazioni Genitori. Potrebbe rappresentare una possibile semplificazione per gli studi clinici che offrono lo standard di cura (prima linea), anche se tale speranza dovrà misurarsi alla prova dei fatti dei prossimi studi nazionali ed europei. L unico aspetto positivo rispetto alla Direttiva 2001/20, è che il nuovo testo è un Regolamento e pertanto Legge in ogni Paese della EU, alla data di pubblicazione sulla Gazzetta Europea (27/05/2014) e la cui entrata in vigore è prevista non prima del 28 maggio La situazione dei protocolli AIEOP La situazione dei protocolli clinici a cui vengono arruolati i pazienti affetti da malattie oncologiche ed ematologiche presso i Centri AIEOP è attualmente molto variegata, in relazione a diverse variabili (studi nazionali o internazionali), tipologia degli studi (interventistici o osservazionali) e alla fase della malattia per cui sono disegnati. A titolo esemplificativo vengono descritte tre tipologie di studi di recente approvazione per illustrare la possibilità e le condizioni perché la sponsorship AIEOP possa attuarsi. Versione 1.0 del

6 1. Studio NAZIONALE: centro coordinatore un centro AIEOP Sponsor è AIEOP Esempio: AIEOP LAM 2013 o Invio da parte del P.I. della documentazione essenziale relativa al protocollo al CD AIEOP per approvazione e concessione della sponsorship o Sottoscrizione da parte del P.I. del documento di delega di alcune duties dello sponsor (allegato 1); o Predisposizione da parte di AIEOP in collaborazione con il P.I. della documentazione prevista dalla normativa per l ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore e del parere di AIFA. o Invio da parte di AIEOP e del P.I. della scheda di adesione al protocollo ai centri interessati e definizione dell elenco definitivo o Richiesta da parte di AIEOP del preventivo assicurativo in funzione del reclutamento e dei centri partecipanti e ricerca del finanziamento da parte del P.I. o Sottoscrizione del contratto assicurativo intestato ad AIEOP e definizione delle fonti e delle modalità di pagamento o Predisposizione dei documenti centro specifici con la collaborazione di singoli PI o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore, e ad AIFA e ai CE partecipanti tramite OssSC e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti e modifiche. o Gestione dei successivi eventuali emendamenti al protocollo in stretta collaborazione tra PI e sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE e (se del caso) ad AIFA tramite osservatorio o Preparazione da parte del P.I. del DSUR annuale sulla base dei report sulla sicurezza ricevuti dai centri partecipanti ed invio dello stesso da parte di AIEOP ad AIFA e ai comitati etici dei centri partecipanti o Invio da parte di AIEOP degli eventuali SUSAR tempestivamente segnalati dagli sperimentatori alla banca dati Eudravigilance o Comunicazione della conclusione dello studio da parte del P.I. allo Sponsor e chiusura tramite osservatorio di tutti i centri partecipanti o Preparazione entro un anno dalla conclusione dello studio di un report/pubblicazione dei risultati della sperimentazione da parte del P.I. 2. Studio INTERNAZIONALE: CASO A Sponsor internazionale co-sponsor per l Italia è AIEOP centro coordinatore è un centro AIEOP Esempio: BFM AIEOP ALL 2009 o Lo sponsor internazionale stipula con AIEOP e con Centro Coordinatore/ P.I. coordinatore dello studio un agreement col quale delega i duties alle procedure di conduzione dello studio a livello nazionale. o La documentazione relativa al protocollo inviata dallo sponsor internazionale viene integrata e adattata alla normativa italiana; o Sottoscrizione da parte del P.I. del documento di delega di alcune duties dello sponsor (allegato 1); o Predisposizione da parte di AIEOP in collaborazione con il P.I. della documentazione prevista dalla normativa per l ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore e del parere di AIFA. Versione 1.0 del

7 o Invio da parte di AIEOP e del P.I. della scheda di adesione al protocollo ai centri interessati e definizione dell elenco definitivo o Richiesta da parte di AIEOP del preventivo assicurativo in funzione del reclutamento e dei centri partecipanti e ricerca del finanziamento da parte del P.I. o Sottoscrizione del contratto assicurativo intestato ad AIEOP e definizione delle fonti e delle modalità di pagamento o Predisposizione dei documenti centro specifici con la collaborazione di singoli PI o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore, e ad AIFA e ai CE partecipanti tramite OssSC e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti e modifiche. o Gestione dei successivi eventuali emendamenti al protocollo in stretta collaborazione tra PI e sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE e (se del caso) ad AIFA tramite osservatorio o Invio delle eventuali segnalazioni di SAE e SUSAR nazionali da parte del P.I. allo sponsor internazionale per la redazione del DSUR ed invio dello stesso da parte di AIEOP ad AIFA e ai comitati etici dei centri partecipanti o Comunicazione della conclusione dello studio da parte del P.I. allo Sponsor e chiusura tramite osservatorio di tutti i centri partecipanti CASO B Sponsor internazionale Esempio: IntRe ALL SR Co-sponsor per l Italia è una Istituzione di un centro AIEOP Centro coordinatore è il centro AIEOP la cui istituzione è stata individuata come cosponsor Questa situazione si configura nei casi di protocolli internazionali per i quali sono stati ottenuti finanziamenti direttamente dal PI/Istituzione che promuove lo studio. In questo caso l istituzione che coordina si fa carico di tutta la procedura di gestione del protocollo. Lo studio non vede l AIEOP come sponsor anche se il protocollo coinvolgerà i Centri AIEOP. 3. Registro E/O Studio osservazionale (non farmacologico): Centro coordinatore un centro AIEOP Sponsor è AIEOP Esempio: Mod Note: non essendo uno studio farmacologico non è previsto né l utilizzo dell osservatorio, né l invio della documentazione ad AIFA, né la stipula di un assicurazione per lo studio o Invio da parte del P.I. della documentazione essenziale relativa al protocollo al CD AIEOP per approvazione e concessione della sponsorship con relativa delega; o Sottoscrizione da parte del P.I. del documento di delega di alcune duties dello sponsor (allegato 1); o Predisposizione da parte di AIEOP in collaborazione con il P.I. della documentazione prevista per l ottenimento del parere unico dal CE del centro coordinatore; o Invio da parte di AIEOP dei documenti definitivi al CE coordinatore e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti e modifiche; o Ottenuto il parere unico, invio da parte di AIEOP ai P.I. dei Centri partecipanti della documentazione da presentare e gestione delle eventuali richieste di chiarimenti. Versione 1.0 del

8 o Gestione dei successivi eventuali emendamenti al protocollo in stretta collaborazione tra PI e sponsor per la preparazione della necessaria documentazione e trasmissione ai CE Referenze bibliografiche e normative Normativa Europea (1) Linee Guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95) (2) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administratives provisions of the Member States relating to the implementation of the good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (3) Commission directive 2005/28/EC of 8 April 2005 (4) Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use, February 2006 (5) Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the Competent Authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial, (CT-1) March 2010 (6) Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, (CT-3) June 2011 (7) Note for guidance on Development safety update reports (DSURs) (ICH E2F) September 2011 (8) Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE Normativa Italiana (1) DM 15/07/1997 Recepimento delle linee guida dell'u.e. di Buona Pratica Clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali (2) DL 24/06/2003 n. 211 "Attuazione della Direttiva 2001/20/EC relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso clinico (3) DM 21/12/2007 n. 51, pubblicato in G.U. il 3/3/2008 ed entrato in vigore il 4 luglio 2008 dal titolo Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico, (4) Decreto 14 /07/2009 Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali (5) Determinazione AIFA n. 9 del 20/9/2012 (GU Serie Generale n.228 del ) Adozione delle linee guida Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction arising from clinical trials on medicinal products for human use - CT-3 (giugno 2011) della C.E. di attuazione della Direttiva 2001/20/CE, delle linee guida ICH E2F -Note for guidance on Development safety update reports (DSURs)» (settembre 2011) e istituzione di una banca dati nazionale relativa al monitoraggio della sicurezza dei medicinali in sperimentazione clinica Allegati Tabella 1: Studi AIEOP attualmente in corso ed attivati secondo la normativa vigente al 31/12/2014 Allegato 1: delega dello sponsor AIEOP al P.I. di alcuni doveri dello sponsor Allegato 2: Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE Versione 1.0 del

9 Tabella 1: Studi AIEOP attualmente in corso ed attivati secondo la normativa vigente al 31/12/2014 Versione 1.0 del

10 Titolo dello studio Versione n. del.. ACCORDO DI DELEGA PER SPERIMENTAZIONI CLINICHE NO PROFIT Questo accordo datato (DATA) è relativo allo studio: STUDIO (TITOLO) Viene siglato tra: LO SPONSOR: AIEOP, Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Via Massarenti, Bologna Rappresentata dal Presidente in carica.. e LO SPERIMENTATORE PRINCIPALE E COORDINATORE DELLO STUDIO: DATI DEL P.I. Ed è relativo alla delega dei doveri tra le parti PREMESSA AIEOP è lo Sponsor della sperimentazione clinica nazionale/internazionale (lo "Studio Clinico" o Trial ), come definito dalla Direttiva Europea 2001/20 / CE. Lo Sponsor intende svolgere la sperimentazione clinica in Italia nel rispetto delle leggi e dei regolamenti applicabili in questo paese. Lo Sponsor con questo accordo trasferisce parte dei propri doveri al Coordinatore, come indicato di seguito. Le parti convengono che il coordinatore è nominato dallo Sponsor e agisce in qualità di rappresentante dello Sponsor per quanto riguarda lo svolgimento della ricerca in Italia e nei limiti indicati dall Allegato 1 al presente accordo. 1 Oggetto dell'accordo Lo scopo di questo accordo è quello di definire i termini e le condizioni in cui il Coordinatore adotterà le azioni necessarie per condurre la ricerca in Italia. 2 Autorizzazione Lo Sponsor autorizza il Coordinatore a svolgere le funzioni di sponsor nei confronti di terzi in nome e per conto dello Sponsor. L autorizzazione è limitata a quei doveri dello sponsor che sorgono nel contesto dello svolgimento dello studio in Italia e secondo quanto indicato nel seguito. 3 Obblighi del Sponsor (1) Lo sponsor deve rispettare il ruolo e le responsabilità in capo allo sponsor nel rispetto della Direttiva UE 2001/20 / CE e della buona pratica clinica Versione 1.0 del

11 Titolo dello studio Versione n. del.. (2) Lo sponsor è responsabile dello svolgimento del protocollo e di tutte le potenziali modifiche al presente protocollo. (3) Lo sponsor provvede, insieme al Coordinatore alla preparazione di tutti i documenti necessari per la sottomissione al Comitato Etico e all'autorità Competente compresi quelli centro - specifici. (4) Lo sponsor garantisce che i dati raccolti siano conservati come richiesto dalla GCP e deve creare un database per il Trial. (5) Lo sponsor riceve dal coordinatore la segnalazione dei SUSAR e dei DSUR e provvede a trasmetterli nei modi e nei tempi previsti dalle normative vigenti 4 Obblighi del coordinatore (1) Il dettaglio dei compiti trasferiti al coordinatore e quelli rimasti in capo allo sponsor risultano dall'allegato 1 del presente Accordo (lista di funzioni dello sponsor secondo la legge nazionale). L'allegato 1 è considerata parte integrante dell'accordo. (2) Il coordinatore conferma che l'allegato 1 contiene tutti i doveri sponsor, che risultano nello svolgimento della ricerca clinica in Italia in base alla legge e ai regolamenti applicabili. (3) Il coordinatore sarà autorizzato nell esercizio dei compiti trasferiti secondo l'allegato 1 e garantisce il rispetto di tutte le leggi e regolamenti nazionali. (4) A partire dalla data di firma dell'accordo, il coordinatore elaborerà una relazione annuale scritta sulla realizzazione dei compiti trasferiti e il rispetto della legge. Inoltre il coordinatore fornirà tutti i documenti (eventualmente in copia) necessari per preparare il Trial Master File per lo sponsor. (5) Il coordinatore, in accordo con lo Sponsor, ha la responsabilità di selezionare gli sperimentatori qualificati e i centri di sperimentazione in Italia. (6) Il coordinatore è responsabile per la gestione dei dati centralizzati dello studio tra cui la raccolta e l'analisi dei risultati e la loro registrazione nel database dello studio. (7) Il coordinatore fornisce allo sponsor le informazioni sullo stato di avanzamento dello studio. Il coordinatore è responsabile della generazione di un report finale dello studio, egli fornisce anche una copia della relazione finale e una sintesi entro 1 anno dalla conclusione dello studio. (8) Il coordinatore prepara ogni anno una copia del rapporto di sicurezza annuale aggiornata del Trial. 5 Protezione dei dati (1) Le parti del presente accordo riconoscono che l'esecuzione del Contratto può comportare lo scambio di talune informazioni su persone fisiche ("Informazioni personali"). Queste possono includere, ma non saranno limitate a, informazioni mediche e sulla salute di persone identificabili, informazioni sull'occupazione, sull assicurazione e sulla famiglia. Versione 1.0 del

12 Titolo dello studio Versione n. del.. (2) Nella raccolta e nel trattamento dei dati personali, le parti si impegnano ad adottare misure adeguate al fine di preservare la riservatezza delle informazioni personali, di informare i pazienti (soggetti) interessati sulla raccolta e il trattamento dei propri dati personali e per impedire l'accesso di persone non autorizzate. Le parti convengono inoltre che essi non utilizzeranno o riveleranno informazioni personali a norma del presente accordo per scopi diversi da quelli previsti dal presente accordo. (3) Il coordinatore si impegna ad organizzare lo svolgimento dello studio in stretta conformità con tutte le leggi sulla privacy del paziente o dai regolamenti applicabili. Ciò include che debba essere ottenuto un consenso informato dal paziente nel caso lo sponsor o terzi debbano avere accesso ad informazioni mediche del soggetto eventualmente necessari per monitorare lo studio (4) In particolare, lo sponsor e il coordinatore sono responsabili per la criptazione dei dati del paziente, se richiesto dalla legislazione nazionale, e devono assicurare che i codici di identificazione del paziente vengano mantenuti confidenziali. 6 Finanziamento Il coordinatore si assume la responsabilità di garantire l'adeguato finanziamento della sperimentazione clinica in Italia, compresa l'assicurazione e il monitoraggio in loco, se previsto dal protocollo. 7 Gestione Qualità di Sponsor (1) Lo Sponsor si riserva il diritto di verificare i dati sullo studio a disposizione del coordinatore e ogni altra documentazione relativa alla sperimentazione in qualsiasi momento durante o dopo lo svolgimento dello studio, per controllare l aderenza a tutti i requisiti di legge. Il coordinatore accetta di mantenere registrazioni accurate e informazioni dettagliate relative allo studio. Inoltre, il coordinatore si impegna a concedere l'accesso al Sponsor (o a suoi rappresentanti) alle sue strutture per scopi di verifica. Un audit deve essere annunciato dallo Sponsor per iscritto almeno 15 giorni in anticipo, al coordinatore con le informazioni sull identità del revisore e il calendario. (2) Lo Sponsor concorda sul fatto che lo svolgimento dell audit non deve interferire con il corretto funzionamento del servizio del coordinatore. Una richiesta di rinvio della verifica può essere richiesta dal coordinatore in caso di un motivo legittimo correlato alla continuità di servizio pubblico. 8 Dati dello studio e diritti sui risultati (1) I dati degli studi nazionali appartengono allo sponsor. (2) Il coordinatore potrà utilizzare i dati dello studio secondo i termini di riservatezza e di pubblicazione in esso contenute. 9 Pubblicazione (1) Per quanto riguarda la pubblicazione dei risultati si rimanda a quanto previsto dal protocollo. Versione 1.0 del

13 Titolo dello studio Versione n. del.. 10 Assicurazione e responsabilità (1) Lo sponsor provvede a stipulare una assicurazione a copertura della responsabilità del ricercatore e dello Sponsor come previsto dalla legge nazionale. (2) Il coordinatore si impegna a trovare il finanziamento per sostenere i costi relativi all assicurazione dello studio (3) Ciascuna parte è responsabile delle sue azioni o omissioni, messe in atto dolosamente o colposamente e gli atti negligenti o intenzionali o omissioni dei suoi dipendenti, funzionari o dirigenti. (4) La responsabilità dello Sponsor è condizionata al fatto che il coordinatore e i centri partecipanti abbiano ottenuto la necessaria approvazione da parte delle autorità competenti e il consenso informato scritto del paziente nel rispetto delle normative e linee guida applicabili. 11 Riservatezza (1) Tutte le informazioni relative allo studio sono riservate e nessuna delle parti deve comunicare le stesse a terzi diversi da quelli necessari allo svolgimento dello studio senza la previa autorizzazione scritta della Parte in causa, salvo se previsto dalla legge. (2) Queste disposizioni non si applicano a: - Tutte le informazioni che sono di dominio pubblico al momento della ricezione da parte della parte ricevente; - Tutte le informazioni che la Parte ricevente può ottenere erano in suo possesso prima di riceverle e sono state sviluppate in modo indipendente o acquisite direttamente o indirettamente da una fonte totalmente indipendente - Tutte le informazioni sullo studio elaborate dai centri partecipanti, che vengono richieste dalle autorità competenti. 12 Termini e conclusione (1) Il presente accordo decorre dalla sua esecuzione da entrambe le parti e termina con la realizzazione di tutti gli articoli da parte dello Sponsor, come richiesto dal presente accordo, a meno che non termini prima per i motivi indicati di seguito. (2) L'accordo termina automaticamente e senza indugio nel caso che l autorità competente sospenda o vieti lo svolgimento dello studio. (3) Il presente accordo può essere risolto da ciascuna parte per qualsiasi violazione dell'altra parte di uno o più dei suoi obblighi. Tale risoluzione entrerà in vigore un mese dopo l'invio al denunciante tramite una lettera raccomandata con ricevuta di ritorno, indicando le ragioni della denuncia, a meno che entro tale termine, la parte inadempiente abbia rispettato i suoi obblighi o abbia dimostrato un'incapacità derivante da un evento di forza maggiore. Versione 1.0 del

14 Titolo dello studio Versione n. del.. (4) Ciascuna Parte potrà recedere dal presente accordo con un preavviso all'altra parte con effetto immediato se è ragionevolmente causato da ragioni che sono nell'interesse della salute dei soggetti coinvolti nella sperimentazione clinica. (5) I diritti e gli obblighi di entrambe le parti, che, per significato o intento hanno validità oltre la chiusura dello studio (compresi, senza limitazione i diritti per quanto riguarda la pubblicazione, la proprietà, con riservatezza, la sicurezza dei dati, la responsabilità e l'archiviazione) devono sopravvivere alla chiusura anticipata o scadenza del presente Contratto. Per evitare qualsiasi dubbio tutti i dati ricevuti fino alla risoluzione anticipata in Italia devono essere messi a disposizione dal coordinatore allo Sponsor. Se il coordinatore non fosse in grado di adempiere a tali obblighi, in particolare sulla sorte dei documenti dello studio, le parti devono definire l'ulteriore procedimento in un accordo separato. 13 Varie (1) Eventuali modifiche o aggiunte al presente accordo devono essere presentate per iscritto. Questo si applica anche a qualsiasi rinuncia al requisito della forma scritta. (2) Il presente accordo è interpretato in conformità con le leggi italiane. Le parti si adoperano per risolvere eventuali controversie che possono sorgere nell'interpretazione o esecuzione delle clausole del presente accordo amichevolmente. In caso di controversie tra le parti riguardo a questo accordo, la sua applicabilità, o la sua interpretazione, si è convenuto che il luogo di giurisdizione è Bologna. (3) La nullità di una o più termini del presente accordo non pregiudica la validità degli altri. FIRMA DELLO SPONSOR Nome Posizione Firma Data FIRMA DELLO SPERIMENTATORE PRINCIPALE Nome Posizione Firma Data Versione 1.0 del

15 Titolo dello studio Versione n. del.. ALLEGATO 1 LISTA DELLE RESPONSABILITA LISTA DELLE RESPONSABILITA ATTIVITA I PROTOCOLLO 1 Preparazione dell Outline del protocollo 2 Sottomissione del protocollo in ogni nazione/centro 3 Preparazione degli emendamenti successivi Sottomissione degli emendamenti alle autorità competenti e ai 4 comitati etici II AGREEMENT 1 Preparazione della bozza 2 Invio e accettazione III Case Report Form (CRFs) 1 Preparazione delle CRFe delle linee guida 2 Preparazione di un database elettronico su piattaforma CINECA IV Sponsorship e assicurazione 1 Richiesta e valutazione preventivi assicurativi 2 Stipula della polizza assicurativa dello studio 3 Copertura spese assicurative V FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE 1 Preparazione 2 Adattamento ai requisiti previsti dal centro VI SCELTA DEGLI SPERIMENTATORI PARTECIPANTI 1 Selezione degli sperimentatori in ogni centro 2 Invio richiesta di partecipazione ai centri selezionati 3 Definizione dell elenco dei centri partecipanti VII EUDRACT Richiesta del numero EUDRACT per il protocollo (se 1 necessario) Gestione del master xml. File con caricamento dei dati su 2 EUDRACT CONTATTI CON L AUTORITA COMPETENTI(AC) E I VIII COMITATI ETICI (CE) TRAMITE OSSERVATORIO AIFA 1 Preparazione della documentazione generale e centro-specifica Compilazione del fascicolo telematico in osssc per l avvio 2 procedura di autorizzazione IX DATA MANAGEMENT 1 Sviluppo di un database elettronico su piattaforma cineca 2 Copertura spese start up 3 Aggiornamento e controllo delle schede CRF X SAFETY MANAGEMENT AIEOP (come sponsor) P.I. Versione 1.0 del

16 Titolo dello studio Versione n. del.. 1 Preparazione delle linee guida per SAE & SUSAR 2 Notifica di SAE / SUSAR ad AIEOP Report delle SUSAR all autorità competente e ai CE interessati 3 tramite Eudravigilance CTM 4 Preparazione dell annual Safety report Distribuzione dell annual Safety report ad AIFA e CE 5 partecipanti XI FINE STUDIO 1 Comunicazione di fine studio ai PI in ogni centro 2 Comunicazione di fine studio ad AIFA e EC in ogni centro XII QUALITY ASSURANCE & AUDITS 1 Definizione degli audit di monitoraggio ai centri Aggiornamento dati XIII ANALISI STATISTICA E TRIAL REPORT 1 Analisi statistica 2 Trial report XIV CONSERVAZIONE DEI DOCUMENTI / ARCHIVIO 1 Raccolta dei documenti ufficiali in ogni centro 2 Raccolta dei dati in ogni centro XV PUBBLICAZIONI 1 Preparazione della bozza per la pubblicazione 2 Publication review per ogni centro 3 Sottomissione delle Pubblicazioni Versione 1.0 del