Modelli del sonno (Stefania Donadio)

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1 SMID a.a. 2005/2006 Corso di Statistica per la Ricerca Sperimentale Modelli del sonno (Stefania Donadio) 15/2/2006

2 CHE COSA E IL SONNO? Un comportamento? Un istinto? Uno stato della mente? Uno stato del corpo? Uno stato del sistema nervoso? E UNA FUNZIONE BIOLOGICA BASICA

3 Abolizione (o forte riduzione) del contatto con l esterno Reversibile spontaneamente Reversibile con stimolazioni esterne (più forti) Indispensabile per la salute e la vita dell organismo Ha occorrenza periodica Necessita di un ambiente adatto e di comportamenti adeguati E plasmato dall adattamento alla pressione evolutiva

4 Il sonno esiste in tutti gli esseri viventi, in modo più o meno evoluto MAMMIFERI UCCELLI ANFIBI RETTILI PESCI INSETTI PROTOZOI-BATTERI VEGETALI Sonno -Veglia (BRAC basic rest activity cycle)

5 Adattamento di alcuni animali per il bisogno biologico di dormire.

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7 MA A COSA SERVE IL SONNO? E una funzione biologica basica. Come Alimentazione Respirazione Riproduzione Senza sonno gli esseri viventi muoiono.

8 Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto Rechtschaffen anni 80. Set sperimentale controllato per fattori confondenti (stress): piattaforma rotante ciclo luce buio controllato temperatura costante neutra accesso libero a cibo ed acqua (

9 Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto Effetti: morte entro 21 giorni (in media) Anatomia patologica: unica differenza lieve e tardivo + volume peso ghiandole surrenali Peso: - 20% peso corporeo Senso di fame: aumenta Utilizzo depositi adiposi: aumenta Dispendio energetico: aumenta (circa del 30%) Ormoni: tardivo aumento cortisolo ACTH Noradrenalina: aumenta

10 Deprivazione di sonno. Dati sperimentali: Ratto Dispersione calore: aumenta tardivo Temperatura corporea: diminuisce tardivo Aspetto corporeo: pelo giallastro, arruffato, aspetto vecchieggiante ulcere cutanee in aree esposte Comportamento: ipervoracità, ipercinesia (tremori) tardiva bradicinesia (lentezza), brividi Metabolismo: aumenta Sistema immunitario: studi in corso dati equivoci

11 Deprivazione di sonno negli umani Patrick & Gilbert 1896 per 90 h, 3 soggetti. Sonnolenza vincibile solo da stimoli forti (dopo 50 ore) più marcata nei picchi circadiani (03.00). Illusioni visive. Peso aumenta poi diminuisce. Forza muscolare, Memoria, Tempi di reazione diminuiscono, Acutezza visiva aumenta. Presenza di microsonni. Recupero molto rapido. Patrick, G. T. W. & Gilbert, J. A On the effects of loss of sleep. The psychological review. 3,

12 Deprivazione di sonno negli umani. L esperimento più lungo Randy Gardner sveglio per 264 h. (.. He stayed awake for 11 days in a row without sleeping and made it into the Guinnes Book of Records..) II notte: difficoltà estrema di mettere a fuoco, stop TV. III notte:calo umore, lieve atassia (mancanza di coordinamento dei movimenti), lieve anartria (mancanza di coordinamento linguistico). IV: irritabilità, cali di memoria-concentrazione, illusioni visive. V-IX: allucinazioni, peggioramento atassia e anartria.

13 Deprivazione di sonno negli umani. L esperimento più lungo. IV-XI : frammentazione del pensiero, senza tuttavia elementi psicotici. Allucinazioni criticabili. Visione fortemente deteriorata. Estrema difficoltà nel linguaggio. Dorme per h. Si sveglia spontaneamente. Si sente bene, solo un po' sonnolento. Tutti i disturbi sono spariti. Nei 2 sonni seguenti dorme 4 e 2.5 h in più.

14 TEORIA DEL RECUPERO Moruzzi 1972, Hartmann 1973, Oswald Recupero tissutale in sonno NREM, cerebrale in REM. Ormoni anabolici: (crescita) GH, prolattina, ormone luteinizzante, testosterone aumentano. (agiscono sui prodotti nutrienti, presiedendo la crescita muscolare.) Ormoni catabolici: cortisolo diminuisce. (ormone prodotto dalla corticale del surrene, mantiene costante i livelli di glucosio nel plasma, agendo sui ricambi organici) Aumento sintesi proteica cerebrale in REM Ma i dati sperimentali che suggeriscono l aumento nella sintesi macromolecole cerebrali nel sonno sono tuttavia pochi e controversi: il recupero potrebbe essere ascritto all immobilità di per se.

15 TEORIA CONSERVAZIONE ENERGIA Zepelin &Rechtschaffen 1974 Correlazione positiva, nella scala filogenetica, fra lunghezza del sonno e tasso metabolico. In NREM il metabolismo cerebrale, il consumo di ossigeno e glucosio e il flusso ematico cerebrale diminuiscono. Favorendo la conservazione dell energia. Solo 120 calorie in 8 ore. In REM i parametri metabolici ed energetici sono uguali alla veglia.

16 Webb 1992, McGinty 1974 TEORIA ADATTIVA Sonno come comportamento vantaggioso ai fini della sopravvivenza e favorito dalla pressione evolutiva. Moruzzi 1972, Mc Ginty TEORIA ISTINTIVA Spinta istintiva verso un comportamento gratificante e vantaggioso.

17 TEORIA CONSOLIDAMENTO MEMORIA Crick & Mitichson 1983, Jouvet 1978, McCough &al 1975 Karni &al 1995, Maquet Ruolo del sonno REM e del sogno. Cancellazione/consolidamento delle informazioni in memoria. Adeguamento dell immagine e della storia dell io.

18 TEORIA DELL INTEGRITA DELLA RETE SINAPTICA Mahowald et al. 1992, Krueger et al. 1995, Kavanau Stabilizzazione dinamica dei circuiti sinaptici mediante stimolazione dei circuiti sinaptici insufficientemente stimolati durante la veglia. REM attività non motorie, NREM circuiti motori.

19 TEORIA DELLA TERMOREGOLAZIONE Mahowald et al. (1992) Legami fra sonno e temperatura corporea. Fenomeni causati dalla deprivazione di sonno. Neuroni termosensibili nell ipotalamo Pre-ottico ed Anteriore. TEORIA DEL RIASSETTO GENICO Sahiromani et al. (1996) Induzione dei neuroni immediate early genes ( C- fos) che regolano la trascrizione del DNA e la sintesi proteica.

20 PRIMA PARTE CENNI SULLA STRUTTURA MICROSCOPICA DEL SONNO: MODELLI MATEMATICI PER LE RETI NEURONALI

21 Dal punto di vista microscopico, il sonno è un processo regolato da diverse famiglie di neuroni, la trasmissione dell'informazione che questi portano dipende dalla propagazione dei Potenziali d'azione. I potenziali d'azione sono messaggi digitali. Molti neuroni sono in grado di generare sequenze di impulsi a frequenza costante o variabile e questa frequenza può essere modulata mediante stimoli sensoriali, ingressi sinaptici o correnti applicate. attività neuronale in risposta ad un potenziale d azione osservata nell assone del calamaro (fibra nervosa).

22 Nell'assone gigante di calamaro, in risposta ad una corrente alternata sinusoidale, si ha un treno di potenziali d'azione con valore soglia dipendente dalla frequenza dello stimolo.

23 Alcuni recettori si adattano lentamente ad uno stimolo, ovvero scaricano potenziali d'azione ad una data frequenza o ad una frequenza che va diminuendo fino ad un valore di stato stazionario, durante tutto il tempo di stimolazione. Viceversa vi sono altri recettori che si adattano rapidamente allo stimolo e la loro risposta consiste solo di un transitorio. Risposte di quest'ultimo tipo sono tipiche di molti recettori pressori o di tatto. adattamento della risposta neuronale ad un potenziale a gradino

24 In molte cellule recettrici la membrana cellulare presenta un normale potenziale di riposo in assenza di stimolazione e si depolarizza solo dopo che uno stimolo opportuno è stato applicato. Ma oltre alle cellule che rispondono ripetitivamente a stimoli stazionari applicati, ve ne sono altre che possiedono attività ritmica spontanea (ad es.le cellule pacemaker del cuore). OSCILLATORI BIOLOGICI L'aver ottenuto, in alcuni esperimenti, delle scariche di potenziali d'azione dopo completo isolamento di un neurone, ha fornito la dimostrazione definitiva dell'attività autoritmica di certe cellule nervose.

25 OSCILLATORI DI RILASSAMENTO L oscillatore di rilassamento è stato descritto per la prima volta termine smorzante da Van Der Pol (1926). ritorno 2 d ν 2 dν 2 + a ( v 1) + w v 2 dt dt Quando tra α << w, l oscillatore si comporta come un oscillatore lineare con una salita molto lenta, e genera una sinusoide che decade molto lentamente. Quando α =w, il comportamento oscillatorio diventa meno sinusoidale ma ancora abbastanza regolare. Quando, comunque, α >>w, le oscillazioni approssimano un onda quadra. Van der Pol chiamò queste oscillazioni di rilassamento perché questo comportamento ricordava la salita e discesa di carica di un condensatore. = 0

26 Simulazione di un oscillatore di Van Der Pol con Mathematica Simulazione con α = 0.5 w=

27 Simulazione di un oscillatore di Van Der Pol con Mathematica Simulazione con α = 10 w= La caratteristica più importante di un oscillatore di rilassamento è che le sue oscillazioni facilmente agganciano la fase con un frequenza esterna di guida (forzamento), anche quando questa non corrisponde alla loro frequenza naturale.

28 OSCILLATORI BIOLOGICI : Sequenze di segnali ritmici possono essere generate da un oscillatore centrale o da un circuito riflesso in cui un segnale sensorio di ritorno da un movimento inizia, innescando una particolare rete neuronale, la ripetizione del movimento stesso. Possono essere divisi in due classi: oscillatori in cui il ritmo è generato da due o più neuroni in funzione delle loro connessioni sinaptiche chimiche o elettriche. oscillatori endogeni, in cui la ritmicità deriva da un oscillazione propria del potenziale elettrico di membrana di un singolo neurone.

29 1 CLASSE DUE TIPI Il più semplice di tali oscillatori è costituito da due soli elementi che sono attivi alternativamente come prodotto di connessioni inibitorie reciproche. La ritmicità deriva dalle caratteristiche proprie delle membrane delle cellule che formano un sistema elettrotonicamente accoppiato. (Es. REM-ON, REM-OFF) Oscillatori per una rapida trasmissione dell'eccitamento o di un segnale inibitorio e possono produrre anche attività sincrona. La cellula con frequenza di scarica piú elevata determina il ritmo mediante un accoppiamento elettrotonico con tutte le altre cellule del gruppo. (Es. Zeitgeber)

30 IL MODELLO DI LOTKA-VOLTERRA Descrive le popolazioni che interagiscono biologicamente. Interazioni ad esempio tra due specie in un ecosistema: prede e predatori. Per definizione è un Modello Dinamico, nel quale il rate del sopravvento di una delle due popolazioni è una funzione della densita di entrambe le popolazioni.

31 Le equazioni usate per descrivere la popolazione sono: dx dt dy dt = = ax bxy dy + cxy Rem On è il predatore Rem Off è la preda McCarley e Hobson (1975) usarono il modello di Volterra-Lotka per descrivere l alternarsi degli stati di REM-ON e REM-OFF visti come elementi alternativamente attivi legati da connessioni inibitorie reciproche: mentre il primo neurone è attivo, il secondo è inibito dall'attivitá di questo e rimane in uno stato di inibizione fino a che è in grado di attivarsi e inibire il primo neurone con modalità identiche.

32 FOTORECETTORI CIRCADIANI Piccolo sottogruppo di cellule gangliari retiniche che non elabora informazioni visive bensì trasporta informazioni sulla luce LUCE = Zeitgeber cioè indicatore di tempo in quanto stimolo che sincronizza un ritmo endogeno con l orologio circadiano coni e bastoncelli contengono melanopsina

33 2 CLASSE Oscillatore endogeni. (Es. Il ritmo sonno-veglia, ritmo circadiano) I possibili meccanismi che possono essere invocati per spiegare le attività ritmiche spontanee sono più difficili da immaginare e da definire. Molti fattori esterni e ambientali possono depolarizzare consistentemente la membrana cellulare. Ritmi biologici giornalieri in condizioni naturali: corrispondono alla durata naturale del giorno, ritmo circadiano (24h) si automantengono per lunghi periodi (settimane, mesi) oscillatore automatico sono di natura endogena in quanto indipendente da tutti i fattori ambientali il ciclo di questo oscillatore è sincronizzato con il ciclo luce-buio giornaliero.

34 IL PRINCIPALE REGOLATORE DEI RITMI CIRCADIANI ÈIL NUCLEO SOPRACHIASMATICO (NSC) coppie di nuclei localizzati nell Ipotalamo Il SISTEMA CIRCADIANO è orchestrato da 1. Nucleo Soprachiasmatico (SNC); 2. Fotorecettori Retinici, che proiettano al NSC; 3. Epifisi o Ghiandola Pineale, che secerne la Melatonina che scandisce la durata della notte;

35 La sostanza più abbondante del NSC acido γ-aminobutirrico (GABA) che probabilmente agisce come neurotrasmettitore in tutti i neuroni di tale complesso I risultati sperimentali dimostrano che: Ogni cellula neuronale del NSC è in grado di generare e regolare ritmi circadiani. Nel NSC c è un elevata densità neuronale, quindi si ha un estesa sovrapposizione delle membrane cellulari, cioè aumentano gli scambi intra-cellulari i quali possono favorire la sincronizzazione dei ritmi circadiani Il sistema circadiano è sincronizzato quando oscilla ad una frequenza vicina alla frequenza più espressa all interno della popolazione neuronale del NSC.

36 Anche nei tessuti periferici si sono osservate oscillazioni circadiane dell espressione genica. Si pensa che il NSC abbia il ruolo di SOSTENERE e SINCRONIZZARE tale ritmicità. In questo modo gli stimoli provenienti dal NSC vengono convertiti in programmi temporali per l intero organismo che può così adattarsi alle variazioni stagionali, alle diverse condizioni metaboliche ecc.

37 Il bisogno di dormire e l intensità del sonno sono regolati omeostaticamente cioè si tende a mantenere un uguale quantità di sonno nelle 24h. Se ciò non avviene varia l espressione dei geni responsabili o coinvolti nella regolazione del sonno La regolazione omeostatica del sonno è sotto un forte controllo genetico. In particolare il cromosoma 13 sembra essere responsabile della diminuizione di SWS nel sonno (Franken et al. 2001).

38 SECONDA PARTE LA STRUTTURA MACROSCOPICA DEL SONNO: MODELLI MATEMATICI

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42 Dal punto di vista fisiologico il SONNO è il susseguirsi di stati diversi, caratterizzati da un diverso tracciato ElettroEncefaloGrafico (EEG) Per determinare lo stadio e la profondità del sonno: 1. EEG: monitorizza l attività elettrica sulla superficie del cervello; 2. EKG: monitorizza l attività cardiaca in battiti / minuto; 3. EMG: monitorizza il tono muscolare; 4. EOG: monitorizza i movimenti oculari - Sonno tranquillo o profondo: NREM (No Rapid Eye Movement) differenti tracciati di EEG EMG EOG - Sonno attivo: REM (Rapid Eye Movement)

43 Caratteristiche Principali dello stato di sonno e veglia Osservazione Veglia NREM REM Occhi Aperti Chiusi Chiusi con movimenti rapidi Attività mentale appropriata Assente o Molto Sogno Ridotta Potenziali Basso Voltaggio Alto Voltaggio Basso Voltaggio elettrici EEG Alta Frequenza Bassa Frequenza Alta Frequenza EMG Attività toracica Attività ridotta Attività Assente EOG elevata Movimenti Rapidi/ Lenti Movimenti Lenti o Assenti Movimenti in fase rapidi

44 Veglia e Addormentamento S1 (3-12 ): onde-alpha (veglia fisiologica) onde-theta

45 Sonno 2 S2 (10-20 ): fusi (spindles) e complessi K prevalenza di onde-theta rallentamento del tracciato

46 Sonno lento S4: ( ): onde-deltha >50% per epoca. Nottambulismo, incubi, sleeptalking.

47 Sonno REM durata in 4-5 episodi Movimenti oculari rapidi a gruppi e isolati Compaiono aritmie cardiache e modificazioni respiratorie con apnee anche di 10-30

48 Dalle osservazioni compiute, si parla di macro-struttura, ovvero di un modello con tre processi principali regolanti i cicli del sonno. Borbely, Achermann (1983) - Ritmo Omeostatico (propensione al sonno) - Ritmo Circadiano (ciclo sonno- veglia) -Ritmo Ultradiano (ciclo REM-NREM) Si tratta di funzioni matematiche astratte e schematiche, che descrivono la ciclicità del sonno nel tempo.

49 Sperimentalmente la grandezza fisica più significativa è lo SWA (Slow Wave Activity): la potenza totale delle onde su tutto il tempo base dopo deprivazione di sonno

50 In particolare lo SWA è importante nello studio dei cicli REM NREM. Secondo Achermann (1990) la diminuizione dello SWA è guidata dall ultradiano che determina, quando scende sotto una certa soglia, il trigger per gli stati di REM e di NREM, ed è guidata dall omeostatico che, provocando la sua decrescita esponenziale nel tempo, rende gli eventi di REM sempre piu durevoli perchè la soglia viene allungata

51 SWA of normal sleepers during 8 hours of sleep Slow Wave Activity media di 9 soggetti sani durante 8 ore di sonno

52 Modello matematico per simulare la serie temporale della SWA e del processo omeostatico S (modificato rispetto ad Achermann Borbely, 1993). ds( t) dt = r s ( S u S( t)) g c Swa( t) dswa( t) dt = r S c u Swa( t) Swa( t) 1 fcr ( Swa( t) Swa S( t) f ( Swa( t) Swa ) W ( t) cw L L ) Re m ON ( t) FUNZIONI NEL TEMPO S(t) = processo omeostatico Swa(t) = Slow Wave Activity Rem ON (t) = Attività del Rem ON W(t) = Veglia PARAMETRI r s = tasso di crescita del processo S S u = Asintoto superiore del processo S g c = coefficiente di decadimento del processo S r c = tasso di crescita della Swa f cr = costante di decadimento della Swa dovuto al Rem ON Swa L = Asintoto inferiore della Swa. f cw = costante di decadimento della Swa dovuto alla veglia

53 Diagramma del modello che descrive l oscillatore REM-ON REM-OFF (modificato dall originale McCarley e Hobson 1975). La variabile REM on simula l andamento del rate del decadimento dei neuroni nelle formazioni reticolari pontine. La variabile REM off descrive the firing pattern generated dai neuroni del locus coeruleus. Vengono mostrati i percorsi eccitatori (+) e inibitori (-), l intensità della loro interazione reciproca è mostrata dai parametri a, b, c, d. Esempio dei valori dei parametri per soggetti sani: a = 1, c = 1 e b = α, d = β REM on + a +d -b REM off -c L intensità di b rispetto d misura l inibizione subita dal Rem ON per opera del Rem OFF d Re m dt d Re m dt ON OFF ( t) ( t) = a Re m = c Re m ON OFF ( t) b Re m ON ( t) + d Re m ( t) Re m ON OFF ( t) Re m OFF ( t) ( t) L.Nobili et al, Nocturnal sleep features in narcolepsy: a model-based approach, Rev Neurol Paris 2001, 157, 5S82-5S86.

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55 Episodi REMS previsti dal modello ottimizzato per i controlli. I Rems sono ottenuti dall interazione tra S e il RemOn.

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57 Modello matematico per l interazione tra la SWA e il processo omeostatico S con il ritmo circadiano che modula una soglia superiore (H) e una inferiore (L) di oscillazione. C( t) = n j= 1 cjsin ( jt) H L = = h l kc kc ( t ) ( t ) FUNZIONI C(t) = Simulazione del ritmo circadiano. H = soglia superiore modulata dal circadiano che determina l inizio del sonno. L = soglia inferiore modulata dal circadiano che determina la fine del sonno PARAMETRI c j = coefficienti per la sovrapposizione di sinusoidi che determinano il picco circasemidiano h, l, k = parametri che determinano la forma delle soglie When W(t)=1 if S(t) < H W(t) = 1; else if S(t) > = H W(t) = 0 if and only if Rem ON > c S end. When W(t) = 0 if S(t) > L W(t) = 0; else if S(t)< = L W(t) = 1 if and only if Rem ON > c S Condizioni poste per l interazione tra S e le soglie modulate dal circadiano che determinano l inizio (W = 0) e la fine (W = 1) del sonno. Condizioni poste per l interazione tra S e il Rem ON (soglia empirica c S ), che determina il SOREMP durante la notte (quando W = 0) o durante il giorno (W = 1).

58 SWA S Rem ON Rem OFF High/Low threshold

59 SWA S Rem ON Rem OFF High/Low threshold