Valutazione della sicurezza : ingredienti e prodotti

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3 Differenze tra DM e cosmetici Il concetto di rischio e pericolo Il valutatore della sicurezza Valutazione della sicurezza : ingredienti e prodotti Valutazioni pre-cliniche e cliniche Informazioni al consumatore 3

4 Aree terapeutiche Gastro-Intestinale Ginecologia Respiratorio Dermatologia Oftalmologia Foto-protezione Ortopedia Applicazioni Su tessuto integro Su tessuto leso Impianti Forme tecniche Soluzioni acquose/oleoliti Gel Emulsioni Compresse e polveri Capsule Ovuli Polimeri 4

5 Pelle Creme, emulsioni, lozioni, gel oli per la pelle (mani, faccia, piedi, ) Maschere di bellezza (ad eccezione dei prodotti per il peeling) Fondotinta (liquidi, paste, ciprie); prodotti per il trucco e lo strucco Corpo Prodotti per l igiene del corpo; polveri dopo bagno (talco) Sapone, preparazioni di bellezza, saponi deodoranti, profumi, acque da toeletta, e acqua di Cologna; sali, bagno schiuma, oli, gel, prodotti per la depilazione; deodoranti e anti traspiranti; prodotti per la rasatura (creme, schiume, lozioni) Prodotti solare; prodotti autoabbronzanti Prodotti per schiarire la pelle; prodotti anti rughe Capelli Prodotti per cura dei capelli, per mantenerli in forma (lozioni, creme ed oli), per l acconciatura (lozioni, lacche, brillantine) e la tinta, per la pulizia (lozioni, polveri, shampoos) Labbra Prodotti destinati ad essere applicati sulle labbra, prodotti per l igiene dei denti e della bocca Unghie Prodotti per la cura delle unghie (smalti, lacche) Organi genitali esterni Prodotti detergenti per l igiene intima esterna (salviette, creme vaginali, deodoranti) 5

6 COSMETICO: APPLICAZIONI RIPETUTE SU PELLE SANA con la finalità di pulirli, profumarli, modificarne l aspetto, proteggerli, mantenerli in buono stato o correggere gli odori corporei I cosmetici non hanno finalità terapeutica e non possono vantare finalità terapeutiche DISPOSITIVO MEDICO: TRATTARE UNA PATOLOGIA ma NON con mezzi farmacologici, immunologici o mediante processi metabolici 6

7 CONCRETA CERTEZZA 7

8 Proprietà intrinseca di una sostanza : irritante, corrosiva, mutagena, teratogena : effetto tossico misurato nei confronti di un sistema biologico e rispetto ad altre molecole. 8

9 PERICOLO x ESPOSIZIONE Rischio associato ad un ingrediente nel prodotto > possibilità che provochi un danno in particolari condizioni di 9

10 Art. 3 I prodotti cosmetici messi a disposizione sul mercato sono sicuri per la salute umana se utilizzati in condizioni d uso normali o ragionevolmente prevedibili, tenuto conto di Presentazione (inclusa direttiva 87/357/CEE) Etichettatura Istruzioni per l uso Ulteriori indicazioni o informazioni da parte della persona responsabile Art. 4 e 10 - Ogni prodotto cosmetico deve essere collegato ad una «Persona responsabile» (fisica o giuridica) che garantisce il rispetto degli obblighi di legge, in particolare garantisce che i prodotti cosmetici, prima dell'immissione sul mercato, siano stati sottoposti alla valutazione della sicurezza sulla base delle informazioni pertinenti e che sia stata elaborata una relazione sulla sicurezza. 10

11 Art Prima dell immissione di ogni prodotto sul mercato, la persona responsabile garantisce che i prodotti cosmetici siano stati sottoposti alla valutazione della sicurezza sulla base delle informazioni pertinenti. Si elabora la relazione sulla sicurezza del prodotto (Cosmetic Product Safety Report CPSR) in conformità all Allegato I del Reg.1223/2009 deve essere aggiornata sulla base di informazioni legate all uso del prodotto sul mercato eseguita da persona qualificata contenente studi non clinici in BPL 11

12 Art. 11 Quando un prodotto cosmetico è immerso sul mercato, la persona responsabile REDIGE il dossier di prodotto, Product Information File PIF a immediata disposizione delle autorità competenti presso il proprio l indirizzo indicato sull etichetta. Il PIF contiene: a) una descrizione del prodotto cosmetico che consenta di collegare chiaramente la documentazione informativa sul prodotto al prodotto cosmetico stesso; b) c) una descrizione del metodo di fabbricazione ed una dichiarazione relativa all'osservanza delle GMP; d) qualora la natura degli effetti o del prodotto lo giustifichi, le prove degli effetti attribuiti al prodotto cosmetico; e) i dati concernenti le sperimentazioni animali 12

13 Art Persone in possesso di diplomi o altri documenti attestanti qualifiche formali ottenute in seguito al completamento di corsi universitari teorici e pratici in campo farmaceutico, tossicologico, medico o in discipline analoghe, o di corsi riconosciuti equivalenti da uno Stato membro ) devono lavorare a stretto contatto per garantire che la sicurezza del prodotto venga opportunamente Una persona qualificata in possesso di un diploma in una disciplina analoga potrebbe essere, ad esempio, un veterinario, un biochimico o un chimico con background ed esperienza adatti. È naturalmente interesse di una Impresa che la Valutazione della Sicurezza sia corretta e ben argomentata. Si raccomanda un'esperienza solida oltre alle qualifiche formali in quanto importante per ricoprire adeguatamente questa funzione. Programmi di formazione sulla valutazione del rischio esistono a livello europeo e nazionale negli Stati Membri; alcuni in particolare sono mirati per l'ambito dei prodotti cosmetici. 13

14 SCCS/1564/15: Oltre ad un consolidato e dimostrato background scientifico, il valutatore della sicurezza cosmetici deve dimostrare la propria indipendenza da produzione e marketing: il valutatore della sicurezza cosmetici del quale risponde la Persona Responsabile deve essere autorevole e indipendente, come confermato dalle recenti linee guida dell SCCS (SCCS/1564/15). 14

15 1. Regolamento N. 1223/ Allegato I del Regolamento n. 1223/2009: Relazione sulla sicurezza del prodotto cosmetico 3. Decisione di esecuzione della Commissione del 25/11/2013 relativa alle linee guida sull Allegato I del Regolamento n. 1223/ Linea guida del Comitato Scientifico per la Sicurezza dei Consumatori (CSSC) «Notes of Guidance for the testing of cosmetic substances and their safety evaluation» (SCCS/1564/15) 5. Linea guida dell EDQM specifica per valutare la sicurezza dei prodotti per bambini <3 anni: «Safe Cosmetics for Young Children a guide for manufacturers and safety assessors» (1 Edition 2012) 15

16 PARTE A Informazioni sulla sicurezza del prodotto Composizione quali quantitativa (identità chimica, INCI CAS,..) Caratteristiche chimico fisiche e stabilità (degli ingredienti e del formulato) Qualità microbiologica (!! Prodotti zona perioculare, per bambini, per mucose,..) Impurezze, tracce, imballaggio (purezza ingredienti,.) Uso normale e ragionevolmente prevedibile Esposizione al prodotto cosmetico (sede, quantità, tempo, frequenza, target) Profilo tossicologico delle sostanze Effetti indesiderabili ed effetti indesiderabili gravi registrati sul mercato PARTE B Valutazione della sicurezza Conclusioni della valutazione Avvertenze da riportare in etichetta (oltre a quelle definite dagli allegati III VI) Informazioni sul valutatore della sicurezza (qualifiche formali) 16

17 SCCS/1564/15 Gli ingredienti negli allegati sono valutati sotto la responsabilità del CSSC. Tutti gli ingredienti che compongono il prodotto finito sono valutati sotto la responsabilità della Persona responsabile del dossier attraverso il valutatore della sicurezza. 17

18 All. II Sostanze vietate: non ammesse nella formulazione di prodotto cosmetico All. III Sostanze soggette a restrizioni: obbligo di rispettare le condizioni di utilizzo (concentrazioni; tipologie di prodotti; destinatari; avvertenze in etichetta) Liste positive All. IV Coloranti All. V Conservanti All. VI Filtri UV obbligo di rispettare le condizioni di utilizzo (concentrazioni; tipologie di prodotti; destinatari; avvertenze in etichetta) Art. 31 Modifica degli allegati Qualora sussistano rischi potenziali per la salute umana connessi all'impiego di talune sostanze nei prodotti cosmetici e tali rischi debbano essere affrontati a livello comunitario, la Commissione, dopo aver consultato il CSSC, modifica gli allegati da II a VI di conseguenza. 18

19 L inclusione di un ingrediente cosmetico in un allegato del Regolamento PREVEDE i seguenti parametri (valutati dall SCCS): 1. Tossicità acuta (orale, dermica, inalatoria) 2. Irritazione e corrosione (cutanea e oculare) 3. Sensibilizzazione cutanea 4. Assorbimento percutaneo 5. Tossicità a dosi ripetute 6. Mutagenicità/genotossicità 7. Carcinogenesi (se disponibili) 8. Tossicità riproduttiva 9. Tossicocinetica 10.Foto-tossicità 11. Dati umani Requisiti minimi per ingredienti cosmetici con biodisponibilità molto bassa : a livello cutaneo e sistemico 19

20 La formaldeide e i conservanti che rilasciano la formaldeide sono usati come antimicrobici in shampoo e saponi liquidi per bambini L'idrochinone è usato come schiarente della pelle Vietati in Giappone e Svezia Vietato in Europa Vietati nel Minnesota se i prodotti sono impiegati nei cosmetici per bambini Soggetto a restrizione in Canada Soggetti a restrizione e obblighi di etichettatura in EU Usato liberamente in USA Soggetti a restrizioni in Canada 20

21 Il Regolamento sui cosmetici è stato il primo strumento legale europeo ad affrontare espressamente argomento dei nano-materiali e ad introdurre regole a riguardo. Contiene una specifica definizione di nanomateriali (sviluppata dall SCCS) Prevede: Dichiarazione dell impiego di nanomateriali nella notifica generale pre-marketing dei prodotti cosmetici (Art. 13) Obbligo di notifica pre-marketing dei prodotti contenenti nanomateriali 6 mesi prima dell immissione del cosmetico sul mercato (escluse sostanze che devono essere inserite negli allegati IV, V, VI e III) (Art. 16) Obbligo di etichettatura degli ingredienti nano per informare i consumatori (Art. 19) 21

22 Product Test Guidelines for the Assessment of Human Skin Compatibility 1997 EEMCO guidances 22

23 PATCH TEST: test epicutaneo in occlusione con applicazione singola (Patrick e Maibach ) Una sola applicazione con utilizzo di Finn Chambers fissate alla pelle con cerotto per ore. Lettura (rossore, edema ) dopo 30 min dalla rimozione del patch e a 24,48,72 ore. Indice medio di irritazione <0,5 NI Irritante > PATCH TEST con applicazioni ripetute (Idem per un periodo dai 6 ai 20 giorni) ROAT: REPEATED OPEN APPLICATION TEST (Hannuksela ) Applicazione quotidiana sull avambraccio per 7 gg. (dil. 5-10% per prodotti a risciacquo ) Valutazione quotidiana di edema, eritema, desquamazione, sensazioni prurito o bruciore. 23

24 RIPT: Repeated insult patch test e sue varianti * Prodotti applicati in occlusione, rimossi e riapplicati ogni nella stessa sede per 3 settimane: lettura ad ogni rimozione. Fase di elicitazione dopo 3 settimane: un patch per 48 ore e lettura 48 e 72 ore HUMAN MAXIMISATION TEST: Kligman e varianti* Almeno 25 soggetti. Induzione :applicazione di SDS 5% per 24 ore e successiva applicazione prodotto per 48 ore x 5 volte nella stessa sede per 15 gg. Elicitazione: passati 15gg, pre-trattamento con SDS per 24 ore. 24

25 Il primo settore ad essere stato coinvolto nell abbandono dell animale: VI emendamento alla Direttiva 76/768/EEC del 1993 Il settore ad aver contribuito più di tutti gli altri alla promozione dei metodi alternativi alla sperimentazione animale 25

26 DIVIETO DI TEST SU ANIMALI - Prodotti cosmetici finiti - Ingredienti nei casi in cui i Metodi Alternativi sono a) convalidati b) previsti dalla legislazione EU DIVIETO DI TEST SU ANIMALI Tutti gli endpoints di Sicurezza per l uomo Irrispettivamente dall esistenza di metodi alternativi DIVIETO DI COMMERCIALIZZARE -Prodotti cosmetici finiti testati su animali - Ingredienti testati su animali nei casi in cui i Metodi Alternativi sono a) convalidati b) previsti dalla legislazione EU Per tutti gli endpoints di Sicurezza per l uomo con l eccezione di Tossicità ripetuta Tossicità riproduttiva Tossico-cinetica 26

27 L SCCS accetta: Metodi alternativi convalidati (riportati nel Regolamento CE n. 440/2008 o nelle linee guida OCSE) Potrebbe accettare, caso per caso Metodi scientificamente validi (con sufficiente quantità di dati sperimentali a supporto della loro rilevanza scientifica ed affidabilità inclusi controlli positivi e negativi) La valutazione della sicurezza per la salute umana deve essere condotta in accordo ai principi delle Buona Pratiche di Laboratorio (BPL) (Direttiva CE 2004/10) 27

28 Reference guideline TEST NAME Test type GENOTOXICITY OECD TG 471 (1997) Bacterial reverse mutation (Ames) test OECD TG 473 (1997) In vitro mammalian chromosome aberration test OECD TG 476 (1997) In vitro cell gene mutation test OECD TG 479 (1986) In vitro sister chromatid exchange test OECD TG 480 (1986) Saccharomyces cerevisiae gene mutation assay OECD TG 481 (1986) Saccharomyces cerevisiae mitotic recombination assay OECD TG 482 (1986) In vitro unscheduled DNA synthesis test OECD TG 487 (2010) In vitro mammalian cell micronucleus test OECD TG 490 (2015) In vitro mammalian cell gene mutation test using the thymidine kinase gene In vitro In vitro In vitro In vitro In vitro In vitro In vitro In vitro In vitro 28

29 Reference guideline TEST NAME Test type 3R relevance TOPICAL TOXICITY (Skin/Eye) OECD TG 430 (2004) In vitro skin corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance Test In vitro Replacement OECD TG 431 (2004) In vitro skin corrosion: Human Skin Model Test In vitro Replacement OECD TG 432 (2004) In vitro 3T3 NRU phototoxicity test In vitro Replacement OECD TG 435 (2006) Corrositex In vitro Replacement OECD TG 439 (2010) OECD TG 437 (2009) In vitro skin irritation test guideline with a Reconstructed Human Epidermis (RHE) Model Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) test method In vitro Ex vivo Replacement Partial Replacement OECD TG 438 (2009) Isolated Chicken Eye (ICE) test method Ex vivo Partial Replacement OECD TG 460 (2012) Fluorescein Leakage (FL) test method In vitro Partial Replacement Draft OECD TG (2012) Cytosensor Microphysiometer In vitro Partial Replacement OECD TG 491 (2015) Short time exposure (STE) in vitro tests In vitro Partial Replacement OECD TG 492 (2015) EpiOcular Eye Irritation Test (EIT) In vitro Partial 29 Replacement

30 Reference guideline TEST NAME Test type 3R relevance SKIN SENSITIZATION OECD TG 442C (2015) OECD TG 442D (2015) Draft OECD TG (2015) Direct Peptide Reactivity Assay (DPRA) In chemico Partial Replacement ARE-Nrf2 Luciferase test method In vitro Partial Replacement (KeratinoSens TM ) human Cell Line Activation Test (h-clat) In vitro Partial Replacement TOXICOKINETICS OECD TG 428 (2004) Skin absorption: in vitro method In vitro Replacement ACUTE ORAL TOXICITY OECD DG 129 ( ) Balb/c 3T3 neutral red uptake assay In vitro Partial Replacement 30

31 Reference guideline TEST NAME Test type 3R relevance CARCINOGENICITY Draft OECD Three cell transformation assays (CTA): In vitro Reduction TG (2012- Syrian Hamster Embryo (SHE) CTA performed at ph ) SHE CTA performed at ph 7.0 BALB/c 3T3 CTA ENDOCRINE ACTIVE SUBSTANCES OECD TG 455 Stably transfected transactivation in vitro assays to detect In vitro Reduction (2012) estrogen receptor agonists (2012) OECD TG 456 H295R steroidogenesis assay (2011) In vitro Reduction (2011) OECD TG 457 (2012) BG1Luc Estrogen Receptor Transactivation Test Method for Identifying Estrogen Receptor Agonists and Antagonists In vitro Reduction OECD TG 493 (2015) Performance-based Test Guideline for human recombinant estrogen receptor (hrer) in vitro assays to detect chemicals with ER binding affinity In vitro Reduction 31

32 ALLEGATO I RELAZIONE SULLA SICUREZZA DEL PRODOTTO COSMETICO PARTE B Valutazione della sicurezza dei prodotti cosmetici Va effettuata, fra l altro, una specifica valutazione dei prodotti cosmetici destinati a bambini di età inferiore a tre anni e di quelli destinati unicamente all igiene intima esterna. L'estrema fragilità della pelle del bambino, la sua maggiore reattività e la specifica fisiologia della mucosa vaginale sembrano assolutamente giustificare la richiesta di maggiore attenzione non solo nella valutazione della sicurezza, ma anche nello sviluppo di questi prodotti cosmetici. 32

33 I metodi alternativi convalidati sono uno strumento preciso ed insostituibile per identificare il pericolo delle sostanze chimiche/ingredienti (Hazard identification) I metodi alternativi convalidati non si possono applicare per la valutazione della sicurezza (Safety assessment) del prodotto finale in quanto tale: Si annullerebbe la predittività del metodo stesso Si sottostimerebbe la potenziale tossicità e/o biocompatibilità del prodotto in esame Per un prodotto finito l approccio in vitro è importante in fase di screening formulativo, prima della valutazione su volontario, per aggiungere informazioni a dati insufficienti. In questi casi si utilizza il modello biologico più pertinente e predittivo (es. cornea per l irritazione oculare, l epidermide per la tollerabilità topica) e soprattutto un approccio che considera caso per caso ciascuna tipologia di prodotto. Caratteristiche del sistema di saggio: Rilevanza biologica Specificità Predittività Riproducibilità Modelli 3D Criteri di qualità Caratteristiche del prodotto: Finalità d uso Condizioni e durata del trattamento Dosi realistiche del trattamento Importanza del periodo di recupero Tipologie formulative diverse Etc. 33

34 La valutazione della sicurezza è un percorso dove è possibile inserire la valutazione in vitro valorizzando il principio etico di rispetto del volontario ed aggiungendo importanti informazioni quantitative e riproducibili sull impatto del prodotto sulla pelle e sulle mucose. Profilo tox Dati QSAR Tipologia Formulativa Modalità Frequenza d uso Target Biologico TEST CLINICO 34

35 (nome o ragione sociale e indirizzo della persona responsabile, contenuto nominale, data di durata minima, elenco degli ingredienti, aromi, (nano), ) Fatta salva la tutela, in particolare, della segretezza commerciale e dei diritti di proprietà intellettuale, la persona responsabile garantisce che le informazioni relative alla composizione qualitativa e quantitativa del prodotto cosmetico e, per i composti odoranti e aromatici, il nome e il numero di codice del composto e l'identità del fornitore, nonché le informazioni esistenti in merito agli effetti indesiderabili e agli effetti indesiderabili gravi derivanti dall'uso del prodotto cosmetico siano rese facilmente accessibili al pubblico con ogni mezzo idoneo. 35

36 Autorità competente verifica dei prodotti, della produzione e degli operatori economici definizione del livello di sicurezza dei cosmetici: se necessario, misure restrittive e correttive ) la persona responsabile e i distributori notificano alle Autorità competenti dello Stato Membro nel quale sono stati riscontrati effetti indesiderati gravi Si gestiscono le segnalazioni e si valuta il nesso di causalità Conferma/revisione del profilo di sicurezza dei cosmetici 36

37 ... Mettiamoci a vendere del tè per le persone che risalgono su per questa strada disse. Ce ne sono molti, qui, che vendono il tè, rispose il Mercante. Ma noi possiamo venderlo in bicchieri di cristallo. Così apprezzeranno il tè e compreranno i cristalli. Perché quello che affascina maggiormente gli uomini è la bellezza 37