Anatomia e Fisiologia della giunzione neuromuscolare

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1 Anatomia e Fisiologia della giunzione neuromuscolare

2 La giunzione neuromuscolare La placca neuromuscolare è il contatto tra il terminale della fibra nervosa e la fibra muscolare. Normalmente per ogni fibra muscolare vi è una sola placca nella zona intermedia tra l origine e l inserzione della fibra. Il 2-3% delle fibre può avere anche 2-3 placche.

3 La giunzione neuromuscolare

4 La giunzione neuromuscolare

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7 L Ach viene sintetizzata prevalentemente nel terminale assonico, ma può essere prodotta ovunque nel citoplasma cellulare L enzima CHAT catalizza la sintesi di colina e acetil-coenzima A Il magazzino sinaptico dell Ach è molto limitato e dipende per la metà dal reuptake della colina

8 Canali ionici del calcio Agisce nell assemblaggio della subunità α1 Modula la cinetica del Ca++ attraverso la subunità α1

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11 NMJ NMJ VERSANTE VERSANTE PRESINAPTICO PRESINAPTICO 1 QUANTUM : Ach Storage primario (fast): 1000 Q Storage secondario(slow) Q

12 ESOCITOSI ESOCITOSI Ach Ach

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14 AChE

15 Recettore Recettore nach nach Recettore pentamerico 2 isoforme: α²βγδ, α²βδε il sito di binding e sulle subunita α Il legame di almeno 2 molecole di Ach determina la modificazione strutturale del recettore α α

16 L Ach attraversa il vallo sinaptico in 50 µsec. Un terzo di essa viene distrutta dall AChE. Il rimanente si lega brevemente ( µsec) ai recettori. Nel legame l Ach cambia le sue caratteristiche stechiometriche in modo da indurre un aumentata conduttanza dei canali connessi al recettore.

17 Un quantum di Ach attiva circa 1000 recettoricanali, che restano aperti per msec e poi si inattivano spontaneamente. Una prolungata esposizione all Ach determina la desensibilizzazione dei recettori-canali

18 NMJ: NMJ:Target Target molecolari molecolari Malattie Malattiedisimmuni disimmuniee genetiche genetiche

19 NMJ: NMJ: CLUSTER CLUSTER AChR AChR Turnover dei recettori: emivita 15 gg La disposizione a cluster dei recettori viene guidata da: agrina musk rapsina

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21 nachrs nachrs -- funzionamento funzionamento ACh out in 0mV -85 mv closed out in 135 mm potassium 10 mm sodium 0mV -85 mv apertura

22 I canali recettori, diversamente dai voltaggio dipendenti, non sono selettivi.

23 I canali-recettori non sono autorigeneranti

24 E necessario che canali-recettori e canali voltaggio dipendenti lavorino in parallelo

25 Recettori Canali Legame con Ach Apertura del canale Ingresso di Na+ fuoriuscita di K+ Depolarizzazione Potenziale di placca Canali voltaggio dipendenti Apertura canale del Na+ Ingresso del Na+ Depolarizzazione Potenziale d azione

26 NMJ NMJ -Sequenza -Sequenza degli degli eventi eventi Arriva un potenziale d azione del nervo apertura canali del Calcio sul versante presinaptico Vescicole contenenti ACh vengono rilasciate (circa 20 vescicole) NOTA 1: OGNI vescicola contiene ~ 10,000 molecule of ACh = 1 quanta NOTA 2: la membrana postgiunzionale contiene ~108 AChR s. Si modifica la conduttanza agli ioni Na e K con generazione del potenziale di placca; genesi del potenziale d azione della fibra muscolare

27 NMJ NMJ -- eventi eventi elettrofisiologici elettrofisiologici Rilascio di 1 quantum di ACH : MEPP a riposo: random ( 1/s) = attivita di placca NAP: rilascio di molti quanta : EPP AP L ampiezza dell EPP e sempre superiore all ampiezza minima per generare un potenziale d azione muscolare!

28 La dimensione del potenziale di placca dipende, per ogni singolo impulso dalla quantità di Ach liberata. E stata calcolata una ampiezza media dell EPP di +/75 mv, l ampiezza minima richiesta per indurre un potenziale d azione muscolare (MAP) è di 15 mv. Il rapporto tra l ampiezza effettiva dell EPP e quella minima richiesta è circa 5: questo rapporto esprime il Fattore di sicurezza della trasmissione neuromuscolare

29 Fattore di sicurezza

30 Il fattore di sicurezza garantisce la trasmissione neuromuscolare anche durante la fatica sinaptica MAP EPP L attivazione ripetuta, anche a basse frequenze, riduce l ampiezza dell EPP, probabilmente per l incompleto rifornimento di molecole di Ach immediatamente disponibili

31 Un EPP, che segue dopo un breve intervallo uno stimolo condizionante, ha una ampiezza maggiore di un EPP non condizionato: facilitazione La facilitazione è dovuta alla persistenza degli ioni Ca nel bottone presinaptico

32 La stimolazione ripetitiva ad alta frequenza od una contrazione volontaria intensa determinano un: potenziamento post-tetanico al potenziamento segue una: esuaribilità post tetanica il grado e la durata di entrambi dipendono dalla durata dell attivazione tetanica.

33 NMJ NMJ -- attivazione attivazione iterativa iterativa Liberazione di Ach: deplezione di Ach ~ 10 sec resintesi ~ 200 msec mobilizzazione store II (Ca²) ALTA FREQUENZA 1 stimolo STIMOLO TETANICO FACILITAZIONE 2 stimolo BASSA FREQUENZA SFORZO MASSIMALE 2 minuti FACILITAZIONE ESAURIMENTO POST-TETANICA 3 minuti POST-TETANICO FATICA

34 Alterazioni funzionali dei canali recettori

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