Fisiologia della respirazione 13.Controllo Neurale della Ventilazione durante Esercizio Muscolare

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1 Fisiologia della respirazione 13.Controllo Neurale della Ventilazione durante Esercizio Muscolare Carlo Capelli Fisiologia Facoltà di Scienze Motorie-Università di Verona

2 Risposte ventilatorie durante esercizio-stato stazionario Risposte allo stato stazionario Allo stato stazionario, il volumi di O 2 e di CO 2 : 1. scambiati attraverso le vie aeree superiori dall ambiente esterno ai polmoni 2. trasferiti attraverso la barriera alveolo-capillare 3. trasportati dal sitema cardiocircoalorio e 4. utilizzati a livello periferico in un determinato intervallo di tempo, sono uguali

3 Stato Stazionario VO 2 = V I F I O 2 - V E F E O 2 VCO 2 = V E F E O 2 V I V E VO 2 = V E ( F I O 2 - F E O ) 2 V E = VO 2 1 F I O 2 - F E O 2

4 V E - V O 2 Le isoplete che si irradiano dall origine degli assi corrispondono a valori identici di F I O 2 - F E O 2 La pendenza di queste funzioni corrisponde al rapporto V E / V O 2, o equivalente ventilatorio per l O 2 e corrisponde al reciproco della differenza tra F I O 2 e F E O 2 Il progressivo aumento della ventilazione durante esercizio è in grado di mantenere F E O 2 e F A O 2 costanti

5 1. Pattern ventilatorio L aumento di V E durante esercizio è il prodotto dell incremento del volume corrente (V c, litri) e della frequenza respiratoria (FR, atti al minuto) V E = V C FR V c può aumentare sino a raggiungere valori superiori a 3 l FR può aumentare da atti respiratori al minuto a riposo, sino a durante esercizio massimale Ciò significa che V E può aumentare sino a l min -1 (25 volte la ventilazione a riposo)

6 2. Pattern ventilatorio Esercizi di intensità lieve (< 50% V O 2max ) V E aumenta per incremento di V c e FR Esercizi di intensità moderata (< 75% V O 2max ) V c ha raggiunto circa il 65 % del valore massimale, quindi una sorta di plateau V E aumenta ulteriormente per un incremento di FR Esercizi di intensità severa o massimale (> 75% V O 2max, V O 2max ) V E aumenta in eccesso rispetto alle richieste metaboliche La funzione V E /V O 2 tende verso valori più bassi di (F I O 2 - F E O 2 ) e l efficacia ventilatoria diminuisce

7 Iperpnea isocapnica ed iperventilazione durante esercizio Solo nell uomo si riscontra una risposta ventilatoria isocapnica durante esercizio di moderata intensità P a CO 2 e P a O 2 rimangono costanti Al di sopra di una determinata intensità, la risposta è iperventilatoria V E aumenta in eccesso rispetto alle necessità metaboliche (V O 2 ) V E si mantiene proporzionale a V CO 2 Questo criterio consente di determinare indirettamente la soglia anaerobica Ad intensità di esercizio ancora più alte. V E aumenta in eccesso anche di V CO 2 Ciò è dovuto alla stimolazione di H + sui chemocettori: compensazione ventilatoria dell acidosi

8 Risposte ventilatorie durante esercizio-transienti 1R 2R 3R

9 Meccanismi neurali e genesi e modulazione dell iperpnea Sistema nervoso centrale Meccanismi neurali soprapontini di tipo non sensoriale Meccanismo di potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico e di tipo non sensoriale Trasduttori sensoriali Rete e complesso di connessioni neurali nel tronco encefalico che integrano ed organizzano le informazioni sensoriali in drive neurali verso i muscoli respiratori Tre meccanismi Central Command Potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico di tipo non sensoriale Regolazione a feedback negativo: a) feedback associati tradizionalmente alla respirazione (chimici, meccanici) ; b) feedback non respiratori

10 1. Central Command Locomozione spontanea in gatto decorticato L aumento della PA e dell attività ventilatoria si evidenziano appena prima dell inizio della locomozione, prima che giunga qualsiasi informazione recettoriale Questa risposta non dipende dalla volontà, ma scompare dopo ablazione dell ipotalamo Eldridge et al. Respir Physiol. 1985

11 1.Central Command Più difficile è la dimostrazione del ruolo del central command durante esercizio muscolare nell uomo vigile Le risposte sono proporzionali al livello del comando centrale (numero di UM) piuttosto che alla tensione sviluppata (segnale meccanico/ metabolico) (p.e., la curarizzazione parziale, conduce all aumento della ventilazione rispetto alla condizione di controllo) Anche le risposte cardiovascolari dipendono dal central command Substrato anatomico: efferenze dalla regione paraventricolare dell ipotalamo: 1. al midollo spinale, 2. al NDV, 3. al NTS, 4. ai nuclei reticolari, 5. alla superficie ventrolaterale

12 2. Short - term potentiation Associato agli stimoli che causano l aumento della ventilazione, esiste un meccanismo neurale centrale intrinseco localizzato nel ponte e nel midollo allungato che potenzia la risposta ventilatoria indotta dal perdurare degli stimoli. Short - term potentiation Esperimenti sull uomo integro e vigile Iperventilazione volontaria e iperpnea volontaria isocapnica Anche se la P ET CO 2 diminuisce, al di sotto di 20 mmhg durante l iperventilazione, l iperpnea e la tachipnea perdurano nel tempo. Tawadrous e Eldridge, J Physiol. 1974

13 2. Short - term potentiation Meccanismi implicati nella genesi della STP L attivazione di una sinapsi e la scarica di un neurone lasciano uno stato alterato di attività neuronale: Queste modificazioni sono da mettere in relazione con modificazioni che coinvolgono la membrana presinaptica della sinapsi chimica e sono uno dei meccanismi alla base della cosiddetta plasticità sinaptica e dei processi di consolidamento della memoria a breve termine. Vari sono i possibili meccanismi elettrofisiologici e cellulari alla base di questo fenomeno: 1. Le ripetute depolarizzazioni del terminali presinaptico conduce all aumento dell influsso di Ca ++ e della sua concentrazione citoplasmatica. Altro Ca ++ viene mobilizzato dai depositi tampone cellulari (RS e mitocondri): calcio residuo. 2. La modificazione della eccitablità di membrana indotte da depolarizzazione ripetuta, causa la riduzione della conduttanza per il K + con un meccanismo mediato da AMPc

14 2. Short - term potentiation Significato funzionale di STP La risposta finale del sistema ad uno stimolo continuativo, grazie alla STP, è maggiore della risposta diretta allo stimolo isolato. STP dà un contributo significativo alla risposta ventilatoria e può spiegare la maggior parte dell incremento lento della ventilazione durante la fase 2 e la maggior parte della lenta diminuzione durante la fase 2R. L amplificazione ottenuta, assieme alla lentezza della risposta, aiuta a prevenire modificazioni rapide e ampie della ventilazione mantenendone la stabilità durante esercizio. STP è una forma di feedforward drive ed è assimilabile al resetting graduale del sistema di controllo.

15 2.Effetto di STP 4 Ventilazione Stimolo Tempo (min) L aumento immediato della ventilazione è dovuto al riflesso indotto dall applicazione dello stimolo; il potenziamento dovuto a STP aggiunge una seconda componente

16 3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori Centrali - Chemocettori centrali: risposte a modificazioni di CO 2 -ph Linea continua: sangue arterioso Linea tratteggiata: liquido cerebrospinale (LCS) 1. Esercizio moderato: ph LCS immutato; PCO 2 LCS leggermente diminuita 2. Esercizio pesante: alcalosi e ipocapnia Le modificazioni vanno nella direzione opposta a quella che dovrebbe stimolare la ventilazione. Bisgard et al, J Appl Physiol, 1978

17 3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO 2 e [H + ] all inizio dell esercizio PCO 2 e ph non variano molto durante esercizio moderato; solo durante esercizio intenso il ph cambia in una direzione in cui potrebbe stimolare i chemocettori carotidei. Bisogna tenere presente che solo nell uomo si ha iperpnea isocapnica. Nell uomo, i chemocettori periferici potrebbero avere un ruolo durante le fasi precoci del transiente riposo-esercizio

18 3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO 2 e [H + ] ed esercizio intenso Durante esercizio intenso si sviluppa acidosi metabolica. L iperventilazione durante esercizio intenso dipenderebbe dalla stimolazione diretta dei corpi carotidei, poiché è attenuata (assente) in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei. Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla [K + ] arteriosa Durante esercizio, si ha modesta ipercaliemia Studi su animali hanno dimostrato che questi livelli di ipercaliemia stimolano i corpi carotidei ed inducono aumenti della ventilazione La stimolazione ipercaliemica probabilemente contribuisce all aumento della ventilazione all inizio dell esercizio, durante lo staedy-state e durante il recovery, ma il contributo alla risposta totale è modesto

19 Esercizio intenso e resezione dei corpi carotidei Esercizio moderato ed intenso in controlli ed in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei Durante esercizio intenso, nei pazienti si ha ipercapnia e marcata acidosi Wasserman et al, J Appl Physiol, 1975

20 Ipercaliema e ventilazione Concentrazione arteriosa di potassio prima, durante e dopo esercizio in quattro soggetti La concentrazione di potassio inizia a salire rapidamente dopo l inizio dell esercizio (100 W) Linton et al. Clin Sci. 1984

21 3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori Conclusioni Nessuno dei meccanismi illustrati sembra essere abbastanza potente da candidarsi come drive esclusivo dell aumento della ventilazione durante esercizio.

22 4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei muscoli respiratori Animale spinale: attività afferente proveniente dai muscoli intercostali indotta da stimoli meccanici aumenta per via riflessa l attività del nervo frenico Animale intatto: la stimolazione meccanica inibisce i motoneuroni del n. frenico Il riflesso è costituito da componenti spinali e sovraspinali Fibre afferenti amieliniche con terminazioni libere sensibili a stimoli chimici (lattato, soluzioni iperosmolari), meccanici In generale, si suppone che il feedback di origine muscolare abbia un influenza modulante la respirazione durante esercizio Potrebbe essere importante per coordinare la respirazione con i compiti posturali e con l attività dei muscoli diaframma ed intercostali.

23 4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari Recettori polmonari di stiramento a lento adattamento (piccole vie aeree, n. vago) Riflesso inibitorio di Hering-Breuer La loro attività è modulata dalla PCO 2 del sangue venoso misto. Un aumento della PCO 2 conduce alla diminuzione della frequenza di scarica dei recettori con relativa diminuzione dell effetto di inibizione Questo meccanismo può essere importante per la regolazione fine della ventilazione, p.e. può smorzare la risposta se lo stimolo principale fosse in grado di indurre marcata ipocapnia

24 4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari Recettori polmonari di stiramento a rapido adattamento (epitelio, stimoli irritativi, n. vago) Sarebbero i recettori implicati in un meccanismo a retroazione positiva in grado di aumentare il drive inspiratorio durante esercizio Sarebbero stimolati durante esercizio poiché in questa condizione si raggiungono grandi valori di volume corrente e di volume polmonare di fine inspirazione Potrebbero fornire un rinforzo addizionale all attività respiratoria

25 4. Recettori muscolari e ventilazione A. Dopo sezione della colonne laterali del midollo spinale, è abolita la risposta ventilatoria indotta dalla contrazione dei muscoli degli arti posteriori nel cane anestetizzato Kao Regulation of Human Respiration, 1963 B. La stimolazione delle radici ventrali nel gatto anestetizzato induce risposte identiche prima e dopo sezione del midollo Weissman et al. J Appl Physiol, 1980

26 5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori Attivazione di recettori muscolari in associazione con la contrazione muscolare La stimolazione delle radici ventrali, nervi motori o diretta sui muscoli aumenta volume corrente e frequenza respiratoria in animali anestettizzati Le fibre afferenti amieliniche (gruppo III e IV) sensibili a stimoli meccanici e chimici (potassio, prostaglandine, bradichinina, lattato) Però, l aumento della ventilazione persiste dopo sezione del midollo spinale e la rispostra ventilatoria è normale in soggetti paraplegici dopo stimolazione muscolare rispetto a soggetti normali Coordinazione della respirazione con i movimenti degli arti (quadrupedi) per mezzo dell accoppiamento tra i sistemi sopraspinali respiratori e locomotorio (scarica a corollario)

27 5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori Barocettori L attivazione dei barocettori deprime la ventilazione Chemocettori venosi 1. Modificazione della PCO 2 nel sangue venoso misto A favore: l aumento della PCO 2 nella circolazione polmonare di cani anestetizzati induce un aumento della ventilazione abolito dalla vagotomia Contro: la risposta ventilatoria al carico venoso di CO 2 è correlata con i livelli di P a CO 2 2. Flusso polmonare Si è riscontrato un aumento della ventilazione, con relativa ipocapnia, quando aumenta il ritorno venoso mantenendo costante la PCO 2 del sangue venoso misto

28 Chemocettori venosi Risposte ventilatorie all inalazione (I) ed al carico (U) di CO 2 in cani svegli Le alterazioni osservate sono spiegate sulla base di alterazioni della P a CO 2 Bennet et al, J Appl Physiol, 1984 Risposte ventilatorie all aumento della PCO 2 polmonare in cani anestetizzati Le alterazioni osservate non sono dovute alle alterazioni della P a CO 2 poiché le circolazioni polmonare e sistemica erano separate Sheldon e Green, J Appl Physiol, 1982

29 3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori Recettori cardiaci 1. Recettori ventricolari cardiaci: incremento della ventilazione in risposta a stimoli chimici 2. Recettori nella parete del ventricolo destro e dell arteria polmonare La loro distensione conduce all aumento della ventilazione. Il riflesso è mediato dal vago e accoppierebbe l aumento della gettata cardiaca all incremento della ventilazione. Non sempre osservato: p.e. i pazienti trapiantati cuore-polmone dimostrano una risposta ventilatoria normale durante esercizio. Quindi, questo riflesso sembra spiegare una piccola frazione dell aumento di ventilazione totale riscontrato durante esercizio

30 1. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici Durante esercizio muscolare, molteplici processi neurali avvengono contemporaneamente nel soggetto vigile. Nessuno meccanismo preso singolarmente è il solo responsabile dell iperpnea da esercizio Deve esistere una notevole integrazione tra i vari processi a feedforward e a feedback. Tratto caratteristico della risposta ventilatoria durante esercizio è il fenomeno dell occlusione: la somma delle risposte a due stimoli dati separatamente è maggiore della risposta ottenuta quando agiscono in contemporanea. Area di integrazione: regione ipotalamica locomotoria. I neuroni di questa regione ricevono input da chemocettori periferici, dai barocettori e dai recettori muscolari e sono stimolati durante la contrazione dei muscoli degli arti Neuroni della stessa zona sono in grado di iniziare la locomozione e sono implicati nella risposta cardiovascolare. Si pensa, quindi, che sia il central command che i riflessi indotti dall attività muscolari coinvolgano neuroni dell ipotalamo posteriore. L attività di questi neuroni è infatti alterata da meccanismi riflessi.

31 Ipotalamo posteriore Effetti della contrazione muscolare, della stimolazione meccanica del muscolo e dell aumento della pressione arteriosa sull attività di un neurone dell ipotalamo posteriore La contrazione dei muscoli dell arto posteriore attiva i neuroni dell area ipotalamica che coattiva l attività locomotoria e respiratoria Waldrop e Stremel, Am J Physiol, 1989

32 Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici Esercizio di moderata intensità Central Feedback command neurali periferici non respiratori Le regioni Feedback locomotorie muscolari dell ipotalamo (meccanici e chimici) e del sono mesencefalo rapidi e contribuiscono sono attivate dalla all aumento corteccia della Esse ventilazione inviano segnali all inizio parallelo dell esercizio a neuroni del Influenzano Feedback midollo spinale respiratori anche (N. l ampiezza motori, che agiscono n. della frenico, risposta per n. allo intercostali) stato via stazionario umorale/non e alle zone umorale del midollo allungato che Il sono feedback PCO resposabili 2 /[H + muscolare ] della non risposta è responsabile del cardiorespiratoria drive oscillazioni ventilatorio di PCO maggiore 2 /[H + ] La Short risposta modulazione term è immediata, potentiation dai recettori ma giustifica di stiramento solo una STP frazione polmonari intrinseco della risposta dei neuroni allo del stato MA stazionario aumenta Timing lentamente degli stimoli la risposta ai recettori carotidei ventilatoria Pur non essendo in proporzione responsabili al livello della Feedback umorale di prodotti metabolici di maggior attivazione parte del drive, contribuiscono a [K E mantenere + ] agisce in fase 2 responsabile un della accoppiamanto maggior parte stretto tra Possibile responsabile di parte del lento dell incremento ventilazione e lento metabolismo aumento di V in Fase 2 (nel E in fase 2 recovery, di R2)

33 3. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici Esercizio di moderata intensità Fase 12 31R 2R (steady state) Central Continuazione Tutti Cessazione Graduale i meccanismi command decadimento del del central central già citati del command meccansimo giungono e degli più a feedback regime input di Feedback STP muscolari muscolare (area vuota) Il STP Durante Plateau piccolo più breve stimolo le plateau fasi da 2 ipercapnia e è 3 dovuto aumento i feedback all ipocania transitoria [K di + ] origine (area- alcalosi grigia) respiratoria transitoria stabilzzano la ventilazione al livello determinato principalmente da drive di tipo non respiratorio

34 V E e Vm

35 Bibliografia Fisiologia Medica, a cura di Conti F, seconda edizione, Edi.Ermes, Milano Capitolo 72: Fisiologia dell esercizio fisico: adattamenti cardiorespiratori