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Fabio Gori
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1 Università degli Studi delle Calabria Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali Corso di Laurea Specialistica in Scienze Biologiche TESI SPERIMENTALE IN FISIOLOGIA CELLULARE Effetto degli antagonisti per i recettori dell Angiotensina II sui livelli di CNP in HUVECs RELATORI: CANDIDATA: Ch.mo Prof. Filomena Di Fazio Guglielmo Martino Matricola Dott.ssa Rosalinda Bruno Dott.ssa Aurela Martini Anno Accademico 2008/2009

2 Capitolo 1 FUNZIONI ENDOTELIALI Nel corso degli ultimi due decenni, è stato dimostrato che l endotelio si può considerare come un organo endocrino che è indispensabile per la regolazione del tono vascolare e nel mantenimento della sua omeostasi. I meccanismi base coinvolti nell aterogenesi indicano che le alterazioni deleterie fisiologiche endoteliali, rappresentano un primo passo nello sviluppo dell aterosclerosi e nelle sue complicazioni [1]. Evidenze sperimentali e cliniche sottolineano che le complesse funzioni dell endotelio siano da correlare alla sua natura di esteso organo con attività paracrina preposto a mantenere l omeostasi vascolare. E noto che l attività paracrina dell endotelio (tabella1) è rivolta: verso la parete verso il lume A livello parietale: l endotelio modula il tono e la stessa struttura vasale, rivestendo un ruolo primario nel rimodellamento che si osserva sia come risposta fisiologica alle variazioni emodinamiche sia in stati patologici come l aterosclerosi e l ipertensione. A livello luminale: l endotelio modula la coagulazione e le interazioni con e tra le cellule ematiche. 1

3 Funzione paracrina dell endotelio Verso il lume Verso la parete vasale Permeabilità Tono vascolare Modulazione della coagulazione endotelio/cellule ematiche Struttura vasale Modulazione delle interazioni endotelio/cellule ematiche Modulazione delle interazioni endotelio/cellule ematiche Tabella 1:descrizioni delle varie funzioni paracrine dell endotelio. 1.1 Caratteristiche anatomiche dell endotelio. L endotelio consiste di un sottile strato di cellule che delimita internamente tutte le cavità dell'apparato circolatorio. Presenta una struttura di epitelio monostratificato appiattito nel quale le singole cellule costituenti sono collegate le une alle altre da giunzioni che assicurano la continuità del monostrato. Una conseguenza di questa struttura è la polarizzazione dell endotelio: le cellule endoteliali hanno una faccia apicale a contatto con il sangue, esposta ai costituenti plasmatici e alle cellule circolanti, e una faccia basale, rivolta verso i tessuti, separata dai tessuti stessi da una membrana basale o matrice sottoendoteliale. E importante considerare che durante lo sviluppo embrionale in risposta a situazioni fisiologiche locali, o in risposta a 2

sostanze prodotte localmente dai tessuti ed eventualmente in cooperazione con sostanze presenti nel sangue, l endotelio subisce alcune modificazioni strutturali che ne determinano una

4 sostanze prodotte localmente dai tessuti ed eventualmente in cooperazione con sostanze presenti nel sangue, l endotelio subisce alcune modificazioni strutturali che ne determinano una specializzazione funzionale. Due esempi particolarmente eclatanti si osservano nei linfonodi e nel cervello. L endotelio dei linfonodi regola il passaggio dei linfociti dal sangue alla linfa e presenta una morfologia peculiare con cellule alte o cuboidali che hanno molti recettori per l'adesione e la trasmigrazione di linfociti. L endotelio cerebrale, invece, forma una barriera molto selettiva per le sostanze del sangue, presenta giunzioni intercellulari particolarmente organizzate e una matrice sottoendoteliale molto spessa. Accanto a questi due casi particolari si deve ricordare che esistono differenze funzionali e strutturali tra l endotelio dei vasi arteriosi e quello dei vasi venosi (figura 1), costituiti da tre strati: tunica intima, t. media, t. avventizia. Figura 1: Istologia dei vasi sanguigni. 1 3

Vi sono delle differenze anche tra l endotelio dei grossi vasi rispetto a quello del microcircolo, addirittura tra l endotelio

discontinua (endotelio fenestrato)(figura 3),e l endotelio dei capillari sinusoidali caratterizzati dalla presenza di grandi

E il tipo più diffuso e meno permeabile; (connettivo, tessuto nervoso, muscoli, ghiandole esocrine, polmoni).

5 Vi sono delle differenze anche tra l endotelio dei grossi vasi rispetto a quello del microcircolo, addirittura tra l endotelio dei capillari, costituito da una superficie cellulare continua(endotelio continuo)(figura2), quello con una superficie cellulare discontinua (endotelio fenestrato)(figura 3),e l endotelio dei capillari sinusoidali caratterizzati dalla presenza di grandi spazi paracellulari (figura 4). E il tipo più diffuso e meno permeabile; (connettivo, tessuto nervoso, muscoli, ghiandole esocrine, polmoni). Figura 2: Capillare continuo. 2 Presenta una permeabilità intermedia; (glomerulo renale, intestino, ghiandole endocrine). Figura 3: Capillare fenestrato. 3 E il tipo più permeabile (fegato, midollo osseo, milza, surrene). Figura 4: Capillare sinusoidale 4 4

Infatti, quando una cellula endoteliale muore e si distacca dalla parete, le cellule limitrofe sono in grado di ricongiungersi e di coprire l'area di matrice esposta attraverso un semplice processo

6 Un aspetto caratteristico dell'organizzazione dell'endotelio è la disposizione a squama di pesce delle cellule endoteliali (figura 5). Questa caratteristica ha probabilmente un ruolo importante nel mantenere l'integrità della superficie endoteliale. Infatti, quando una cellula endoteliale muore e si distacca dalla parete, le cellule limitrofe sono in grado di ricongiungersi e di coprire l'area di matrice esposta attraverso un semplice processo di stiramento senza bisogno di proliferare o di migrare. Figura 5: foto dell endotelio al microscopio elettronico a scansione. Ingrandimento 6900x. 5 Trattandosi di un tessuto di contrazione, dipende dalla concentrazione intracellulare di Ca 2+ e dalla presenza dell adenosina trifosfato. La loro principale funzione è di adattare la figura della cellula alle forze meccaniche di distensione della parete e del flusso sanguigno, 5

7 riducendo la possibilità di lesioni cellulari. Quando il flusso sanguigno aumenta, le cellule endoteliali si appiattiscono e si allineano nel senso del flusso; mentre quando il flusso diminuisce le cellule aumentano il loro volume sciogliendo il loro allineamento [2]. L'esame morfologico mostra che le cellule endoteliali prendono contatto le une con le altre almeno con tre tipi di strutture diverse, distinte come architettura e come funzione. Si tratta di zone specializzate della membrana cellulare, dove si concentrano recettori che attraversano la membrana e proteine citoplasmatiche di regolazione e di trasmissione di segnali. Partendo dalla zona più apicale e procedendo verso la zona basale, si osservano le giunzioni di occlusione, caratterizzate da una strettissima connessione tra le membrane di due cellule adiacenti. Questo tipo di connessione stretta è presente particolarmente nell'endotelio di organi o di vasi che devono mantenere un controllo molto selettivo degli scambi tra sangue e tessuti. Seguono poi le così dette giunzioni di adesione. In questo caso la vicinanza delle membrane cellulari è inferiore rispetto a quella che si ha nelle giunzioni di occlusione. Infine, ci sono le giunzioni di comunicazione, che mediano il passaggio di sostanze a basso peso molecolare e di ioni, tra una cellula e l'altra, grazie alla presenza di proteine che si riuniscono a formare dei canali tra cellula e cellula. Per quando riguarda il ruolo funzionale delle giunzioni interendoteliali si sa che hanno un ruolo fondamentale nella permeabilità endoteliale e nel passaggio dei leucociti durante i processi infiammatori. Le membrane delle cellule endoteliali sono ricoperte da strutture vescicolari specializzate dette caveolae e da organelli vescicolovacuolari, distribuiti in modo da soddisfare le 6

8 funzioni del distretto vascolare [3]. Il citoscheletro delle cellule endoteliali è caratteristico in quanto i microfilamenti di actina si organizzano spesso in fasci allungati, dette fibre di tensione ( o stress fibers), che garantiscono una maggiore elasticità nella contrazione. L endotelio rilascia (tabella 2) agenti che regolano la funzione vasomotoria, che innescano processi infiammatori e incidono sull emostasi. Tra le sostanze vasodilatatorie prodotte dall endotelio, vi sono l ossido nitrico (NO), le prostacicline che derivano dall azione del sistema della cicloossigenasi, differenti fattori iperpolarizzanti, e C-type peptide natriuretico che tratteremo di seguito. La vasocostrizione include endotelina-1 (ET-1), angiotensina II, trombossani A2 e specie reattive dell ossigeno (ROS)[4-5]. L endotelio contribuisce alla mitogenesi, angiogenesi, permeabilità vascolare e bilancio dei fluidi. Fattori rilasciati dall endotelio con funzione di controllo sulla struttura e sul tono vascolare Laminina Endotelina Trombomodulina Selettina E Fibronectina Selettiva P solubile Prostacicline ICAM-1 VCAM-1 Anione superossido Ossido nitrico tpa PAI ACE Fattore von Willebrand Fattore V Tromboplastina Vitronectina Tabella 2: fattori rilasciati dall endotelio. 7

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