PERIODO AMPIEZZA FASE. Un ritmo viene definito come un. evento che si ripete regolarmente. dopo un certo intervallo di tempo

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3 Un ritmo viene definito come un evento che si ripete regolarmente dopo un certo intervallo di tempo ed è caratterizzato da tre parametri PERIODO AMPIEZZA FASE Tempo necessario per completare un intero ciclo Differenza tra il valore minimo e il valore massimo dell oscillazione Relazione che il ritmo assume con un altro parametro temporale Questi adattamenti alle oscillazioni di parametri ambientali sono in gran parte regolati da orologi biologici endogeni che 'dettano' il tempo agli organismi e consentono loro di anticipare variazioni periodiche dell'ambiente esterno, come il sorgere o il tramontare del Sole, l'alta marea o l'approssimarsi dell'inverno. Ciò permette agli organismi di 'prepararsi' per tempo ai cambiamenti che stanno per sopraggiungere, modificando il loro metabolismo e il loro comportamento ed evitando così di subire passivamente le fluttuazioni ritmiche dei parametri ambientali.

4 Gli orologi biologici endogeni, costituiti da particolari geni e proteine, producono quindi variazioni molecolari cicliche durante tutta la vita di un organismo e vengono continuamente sincronizzati con i cicli astronomici, che sottolineano la loro periodicità, ad opera di stimoli ambientali ritmici. Tra questi, particolare importanza per la sincronizzazione in natura degli orologi circadiani riveste l'alternarsi, ogni ventiquattro ore, delle fasi di luce e buio, mentre importante è la durata della fase luminosa (fotoperiodo) per la sincronizzazione degli orologi biologici circannuali. In relazione alla frequenza che caratterizza l'oscillazione generata da questi orologi endogeni, essi vengono classificati come orologi: ultradiani (il periodo della loro oscillazione è compreso tra alcuni millisecondi e alcune ore) circadiani (il periodo approssima leventiquattro ore) infradiani (il periodo è di settimane, mesi o anni).

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7 Un OSCILLATORE CIRCADIANO è una parte di un organismo vivente (una cellula, un tessuto o un organo) capace, se mantenuta in condizioni costanti, di generare autonomamente un oscillazione che ha un periodo di circa 24 ore. Molti parametri biochimici, fisiologici, comportamentali, mostrano cospicue fluttuazioni giornaliere, che nella maggioranza dei casi, persistono in condizioni di isolamento dall ambiente esterno, con un periodo simile alle 24 ore, ciò dimostra che il ritmo è autonomo dall ambiente ed è indotto da un OSCILLATORE ENDOGENO. Il periodo di un ritmo in tali condizioni, è detto periodo di FREE RUNNING (Corsa libera) direttamente correlato con quello dell oscillatore biologico che lo genera, ed è determinato geneticamente per una data specie, viene utilizzato dagli studiosi di cronobiologia come una misura dell orologio biologico stesso.

8 Per essere utili, gli orologi circadiani devono essere sincronizzati con la rotazione della Terra intorno al suo asse. Il processo con cui un ritmo circadiano si sincronizza con un ciclo ambientale, di solito alternanza del giorno e della notte, è chiamato SINCRONIZZAZIONE - ENTRAINMENT. Solo alcuni fattori ambientali sono in grado di sincronizzare i ritmi circadiani, tra questi, la LUCE è il parametro ambientale più usato da tutti gli organismi, compreso l uomo. Il termine specifico che definisce uno stimolo capace di sincronizzare un ritmo è ZEITGEBER (che dà il tempo). Un ritmo circadiano è sincronizzato, quando il suo periodo è uguale a quello del suo stimolo sincronizzatore.

9 Un ritmo sincronizzato, mantiene sempre una relazione fissa con il suo ZEITGEBER che ha la capacità, durante il processo di sincronizzazione di alterare il periodo di FREE RUNNNING del ritmo circadiano in oggetto, allungandolo se tale periodo è più corto di quello dello zeitgeber o accorciandolo se è più lungo. La sincronizzazione dell orologio biologico può essere raggiunta per mezzo di un cambiamento immediato della FASE prodotto ad esempio da un impulso di luce. La risposta dell organismo allo stimolo, dipende dalla fase temporale in cui esso si verifica e la sua rappresentazione grafica è detta PRC (Phase Response Curve) le cui caratteristiche dipendono dalla durata e dall intensità dello stimolo. La forma della PRC e il periodo di FREE RUNNING, determinano la relazione di fase tra l organismo e il suo ambiente naturale, determinano cioè se l organismo è Diurno o Notturno.

10 La ritmicità circadiana è molto diffusa nei protozoi, nei funghi, nelle piante e negli animali, fra gli animali pluricellulari, è stata descritta per tutti i raggruppamenti sistematici, dai Celenterati fino ai mammiferi incluso l uomo

11 Gli orologi biologici sono generalmente localizzati in strutture che fanno parte del sistema nervoso. Esistono tre approcci per identificare un oscillatore circadiano: La Lesione La Coltura in vitro Il trapianto Con questo tipo di approccio è stato possibile dimostrare la presenza di un orologio biologico nella retina e nei nuclei soprachiasmatici (SCN) dell ipotalamo dei mammiferi. Il segnale luminoso viene trasmesso ai nuclei soprachiasmatici dell ipotalamo da speciali fotorecettori situati nella retina, tramite una specifica via neuronale: il tratto retinico-ipotalamico

12 Una piccola regione dell ipotalamo, i nuclei soprachiasmatici, controlla la maggior parte dei ritmi circadiani a livello comportamentale, fisiologico e ormonale. Le vie efferenti sono dirette al talamo ed al tronco dell encefalo gli consentono di controllare e sincronizzare con i suoi ritmi alcuni ritmi del cervello e del corpo! Lesioni sperimentali del NSC interferiscono con i ritmi circadiani del sonno/veglia, bere, e dell attività! L orologio situato nella retina, controlla la ritmicità di molti processi propri della retina e interagisce con l orologio ipotalamico. Esiste infatti scoperta di pochi anni fa un sistema indipendente dalla visione, una funzione della retina svolta da sensori che non sono né coni né bastoncelli: i criptocromi.

13 L organizzazione circadiana dei vertebrati è resa possibile da un asse circadiano costituito dalla retina, dai nuclei soprachiasmatici dell ipotalamo, dalla ghiandola pineale e dalle interconnessioni esistenti tra queste strutture. Tali strutture interagiscono per controllare i ritmi circadiani, tramite segnali in uscita che coinvolgono sia gli impulsi nervosi, sia gli ormoni. La sincronizzazione di queste strutture con il ciclo luce-buio, avviene tramite i segnali luminosi che vengono percepiti da speciali fotorecettori detti FOTORECETTORI CIRCADIANI, presenti nella retina (nei mammiferi e nei vertebrati), nella ghiandola pineale (in tutte le classi di vertebrati non nei mammiferi) e nel cervello di tutti i vertebrati eccetto i mammiferi (fotorecettori cerebrali profondi), in aree non ancora localizzate. Strutture che spesso contengono sia oscillatori circadiani che fotorecettori che le collegano con l esterno sono molto diffuse tra gli invertebrati.

14 Nel modello proposto per spiegare i meccanismi molecolari alla base dell'oscillazione circadiana in Drosofila, i geni Period e Timless, producono le proteine PER e TIM, che nel citoplasma formano un dimero capace di entrare nel nucleo dove si scinde nuovamente nelle due proteine che vanno ad inibire la propria trascrizione. Con la riduzione del livello delle proteine la trascrizione non verrà più inibita e il ciclo inizierà di nuovo. Altri organismi, compreso l'uomo possiedono un gene Period derivato da un gene ancestrale comune, suggerendo che il meccanismo molecolare capace di generare l'oscillazione circadiana si è conservato durante l'evoluzione fino ai mammiferi.

15 A questi tre ricercatori americani è stato conferito il Premio Nobel, per aver identificato i geni che regolano il ritmo circadiano, ovvero l'orologio molecolare che permette agli esseri viventi di adattarsi ai ritmi dell'ambiente.

16 Negli anni 70 fu identificato proprio nella drosofila un gene, che, quando mutato, danneggiava il funzionamento del sistema circadiano. Il gene fu denominato period. Bisognava ancora scoprire, però, come questo gene potesse influire sull orologio interno. Nel 1984, Jeffrey Hall e Michael Rosbash riuscirono a isolare il gene period e scoprirono che era responsabile per la codifica di una proteina detta PER, che si accumula durante la notte e si degrada durante il giorno con una modalità di accumulo/degradazione che segue un ciclo di 24 ore, in sincronia con il ritmo circadiano. Il successivo passo era capire come la proteina PER potesse regolare l attività del gene period e quindi autoregolare la propria produzione. Il sistema non era così semplice come lo ipotizzavano Hall e Rosbash ma Michael Young nel 1994 fece luce sul meccanismo, scoprendo altri tre geni coinvolti in questo affascinante processo: il gene timeless (TIM) e il gene doubletime (DBT) la quale ritarda l'accumulo della proteina 'Per'e cryptochrome (Cry). Le proteine TIM e DBT regolano il trasporto di PER all interno del nucleo cellulare e ne modulano finemente la regolazione durante le 24 ore del ciclo circadiano, la proteina Cry è sensibile alla luce e permette quindi di sincronizzare l'orologio interno con il momento della giornata. La scoperta della funzione di questi geni e proteine ha posto le basi per le scoperte successive e per la più profonda comprensione della regolazione dell orologio interno in moltissimi organismi.

17 Il ritmo circadiano regola il nostro organismo in modo che le sue funzioni siano in sintonia con l ambiente ad esempio con l alternarsi di giorno e di notte

18 Luce e buio dirigono l orchestra degli ormoni. All alba l adrenalina sale e il cortisolo toccano il valore massimo. Ci sono buoni motivi perché ciò avvenga al risveglio: l adrenalina è coinvolta nella reazione combatti o fuggi decisiva per ogni essere vivente, il cortisolo agisce sulla quantità di zucchero nel sangue, la fonte primaria di energia. Alle 9 di mattina la melatonina cala, la noradrenalina aumenta: la prima è l ormone del riposo notturno, la seconda regola la pressione del sangue e una quantità di altre funzioni. Fino a mezzogiorno si intensifica l attività del sistema nervoso simpatico, una parte del sistema nervoso autonomo, cioè non controllabile dalla volontà, che agisce sul ritmo cardiaco, sulla dilatazione delle pupille, dei bronchi e delle coronarie, sulla produzione di acido cloridrico nello stomaco e altre funzioni fisiologiche. Nel pomeriggio, verso le 16, la pressione del sangue raggiunge il valore massimo, alle 18 la temperatura corporea incomincia a diminuire, seguita alle 20 dal battito del cuore e dalla pressione del sangue. Al calar della notte aumentano l ormone della crescita e la prolattina (in piccola quantità l hanno anche i maschi, influisce sul livello di testosterone e quindi sul desiderio sessuale) e avviene la secrezione della melatonina. E chiaro: il nostro organismo nasconde un insieme di orologi a loro volta regolati da un orologio principale.

19 Per molti anni si è pensato ci fosse un unico orologio, in realtà oggi sappiamo che sono diversi e tutti sincronizzati, sparsi nei vari organi: fegato, cuore, muscoli, cistifellea, reni costituendo quello che oggi viene chiamata la rete degli orologi. Il nucleo sovrachiasmatico li guida come un direttore d orchestra

20 Il Sistema Nervoso Centrale, prende informazioni sulla durata del giorno dalla retina, le interpreta e le invia alla ghiandola pineale (una struttura delle dimensioni di un pisello situata nella parete posteriore del terzo ventricolo) la quale secerne mediatori chimici come la Pinealina (secreta nelle prime ore della giornata), la 5-Metossitriptamina (secreta nel primo pomeriggio) e soprattutto la Melatonina che secreta di sera raggiunge il picco ematico dall una alle tre di notte, in risposta allo stimolo. L orologio biologico nucleo sovrachiasmatico controlla il rilascio della melatonina, ormone che funziona come un sonnifero naturale. Il sonno-veglia è regolato da un ciclo di attività inattività che dura 24 ore. Attraverso la Melatonina (e ai diversi ormoni ad essa correlati come la Pinealina e la 5 Metossitriptamina) la ghiandola pineale controlla la nostra crescita, la nostra fertilità, il nostro stato di benessere la nostra fine.

21 Il sonno ha una struttura attiva con andamento ciclico, con stadi alternati di fasi NREM, Fase non legata al movimento rapido degli ochi e fasi REM, caratterizzate invece da movimenti rapidi degli occhi

22 Il nostro benessere vacilla, di conseguenza, quando c'è un disallineamento temporaneo tra l'ambiente esterno e il ritmo interno, quando ad esempio si verifica un 'jet lag'. E la scienza indica anche che il cronico mancato equilibrio tra il nostro stile di vita e il ritmo circadiano è associato ad un aumento del rischio di varie malattie. Alterazioni significative della funzionalità dell'orologio circadiano nell'uomo possono determinare alcune cronopatologie. Attività occupazionali che prevedono variazioni sistematiche dei turni di lavoro, come avviene per un consistente numero di individui nelle società industrializzate, possono comportare sfasamenti cronici dell'orologio endogeno rispetto alle variazioni circadiane ambientali e produrre effetti negativi per la salute dei lavoratori coinvolti. Studi recenti hanno messo in evidenza come in questi casi possano manifestarsi addirittura alterazioni anatomiche a livello del sistema nervoso centrale e deficit cognitivi.

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24 L'orologio biologico anticipa e adatta la nostra fisiologia alle diverse fasi del giorno, regolando attività come il sonno, la fame, il rilascio di ormoni, la pressione del sangue e la temperatura corporea (fonte: Fondazione Nobel), pertanto il valore adattativo dei ritmi circadiani, va ricercato nel controllo che essi esercitano sull'organizzazione biologica e temporale interna di tutti gli organismi.