ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse unità. Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Metalyse unità Un flaconcino contiene unità (30 mg) di tenecteplase. Una siringa preriempita contiene 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall insorgenza dei sintomi dell infarto miocardico acuto (IMA). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema: 2

3 Classe di peso corporeo del paziente (kg) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml) < fino a < fino a < fino a < Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L uso di Metalyse non è raccomandato in bambini ed adolescenti (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione di non più di UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aptt di secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale) - Diatesi emorragica nota 3

4 - Ipertensione grave non controllata - Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA) - Trauma recente alla testa o al cranio - Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane - Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta - Pancreatite acuta - Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva. - Ulcera peptica attiva - Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota - Neoplasia con aumentato rischio emorragico - Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza - Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. L uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con Metalyse può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi: - Pressione sistolica >160 mm Hg - Malattia cerebrovascolare - Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) - Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale - Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) - Età avanzata, cioè superiore a 75 anni - Basso peso corporeo < 60 kg 4

5 - Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pacemaker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l analisi dei dati di più di pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all uso di tenecteplase. L emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). 5

6 Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo) Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia convulsioni) Disturbi cardiaci Molto comune: Raro: Sistema vascolare Molto comune: Comune: Non comune: Molto raro: aritmia da riperfusione emopericardio sanguinamento ipotensione ecchimosi embolizzazione trombotica emorragia oculare embolizzazione dei cristalli di colesterolo Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comune: epistassi Non comune: emorragia polmonare Apparato gastrointestinale Comune: sanguinamento nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito Non comune: sanguinamento nel retroperitoneale Sistema urinario Comune: sanguinamento nel tratto urogenitale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da punture o da vasi sanguigni danneggiati Comune: aumento della temperatura Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: - molto comune (>1/10): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris - comune (>1/100, <1/10): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare - non comune (>1/1000, <1/100): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche 6

7 Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-pa nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-pa nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2- antiplasmina (l inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase ( U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell arteria correlata all infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-pa nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l antigene di tenecteplase mostra un eliminazione bifasica dal plasma. Non c è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell intervallo di dosaggio terapeutico. L emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-pa nativo. L emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto. Con l aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. 7

8 Non è noto nell uomo l effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un esperienza specifica che possa guidare l aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all esposizione clinica. Tenendo conto dell indicazione e della somministrazione singola nell uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione. 8

9 6.3 Periodo di validità Validità in confezione-vendita 2 anni Soluzione ricostituita La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 C e per 8 ore a 30 C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all uso prima dell utilizzo sono responsabilità dell utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 8 C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C. Tenere il contenitore nell imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere il paragrafo Natura e contenuto del contenitore Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile. Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione. Adattatore sterile del flaconcino. Ago sterile monouso. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione. 1. Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente. Classe di peso corporeo del paziente (kg) Volume della soluzione ricostituita (ml) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) < fino a < fino a < fino a < Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta. 3. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino. 4. Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa pre-riempita sull'adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell'adattatore del flaconcino. 5. Aggiungere l acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 9

10 Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino. 9. Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso corporeo del paziente. 10. Staccare la siringa dall'adattatore del flaconcino. 11. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio. 12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l'ago incluso. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 23 febbraio 2001 Data dell ultimo rinnovo: Non pertinente 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 10

11 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse unità. Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Metalyse unità Un flaconcino contiene unità (40 mg) di tenecteplase. Una siringa preriempita contiene 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall insorgenza dei sintomi dell infarto miocardico acuto (IMA). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema: 11

12 Classe di peso corporeo del paziente (kg) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml) < fino a < fino a < fino a < Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L uso di Metalyse non è raccomandato nei bambini (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione di non più di UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aptt di secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale) - Diatesi emorragica nota 12

13 - Ipertensione grave non controllata - Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA) - Trauma recente alla testa o al cranio - Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane - Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta - Pancreatite acuta - Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva. - Ulcera peptica attiva - Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota - Neoplasia con aumentato rischio emorragico - Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza - Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. L uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con Metalyse può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi: - Pressione sistolica >160 mm Hg - Malattia cerebrovascolare - Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) - Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale - Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) - Età avanzata, cioè superiore a 75 anni - Basso peso corporeo < 60 kg 13

14 Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pacemaker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l analisi dei dati di più di pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all uso di tenecteplase. L emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo) 14

15 Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia convulsioni) Disturbi cardiaci Molto comune: Raro: Sistema vascolare Molto comune: Comune: Non comune: Molto raro: aritmia da riperfusione emopericardio sanguinamento ipotensione ecchimosi embolizzazione trombotica emorragia oculare embolizzazione dei cristalli di colesterolo Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comune: epistassi Non comune: emorragia polmonare Apparato gastrointestinale Comune: sanguinamento nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito Non comune: sanguinamento nel retroperitoneale Sistema urinario Comune: sanguinamento nel tratto urogenitale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da punture o da vasi sanguigni danneggiati Comune: aumento della temperatura Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: - molto comune (>1/10): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris - comune (>1/100, <1/10): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare - non comune (>1/1000, <1/100): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo

16 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-pa nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-pa nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2- antiplasmina (l inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase ( U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell arteria correlata all infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-pa nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l antigene di tenecteplase mostra un eliminazione bifasica dal plasma. Non c è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell intervallo di dosaggio terapeutico. L emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-pa nativo. L emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto. 16

17 Con l aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. Non è noto nell uomo l effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un esperienza specifica che possa guidare l aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all esposizione clinica. Tenendo conto dell indicazione e della somministrazione singola nell uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione. 17

18 6.3 Periodo di validità Validità in confezione-vendita 2 anni Soluzione ricostituita La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 C e per 8 ore a 30 C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all uso prima dell utilizzo sono responsabilità dell utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 8 C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C. Tenere il contenitore nell imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere il paragrafo Natura e contenuto del contenitore Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile. Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione. Adattatore sterile del flaconcino. Ago sterile monouso. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione. 1. Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente. Classe di peso corporeo del paziente (kg) Volume della soluzione ricostituita (ml) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) < fino a < fino a < fino a < Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta. 3. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino. 4. Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa pre-riempita sull'adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell'adattatore del flaconcino. 5. Aggiungere l acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 18

19 Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino. 9. Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso corporeo del paziente. 10. Staccare la siringa dall'adattatore del flaconcino. 11. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio. 12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l'ago incluso. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 23 febbraio 2001 Data dell ultimo rinnovo: Non pertinente 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 19

20 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse unità. Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Metalyse unità Un flaconcino contiene unità (50 mg) di tenecteplase. Una siringa preriempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall insorgenza dei sintomi dell infarto miocardico acuto (IMA). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema: 20

21 Classe di peso corporeo del paziente (kg) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml) < fino a < fino a < fino a < Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L uso di Metalyse non è raccomandato nei bambini (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a UI seguito inizialmente da un infusione di non più di UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aptt di secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale) - Diatesi emorragica nota 21

22 - Ipertensione grave non controllata - Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA) - Trauma recente alla testa o al cranio - Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane - Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta - Pancreatite acuta - Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva. - Ulcera peptica attiva - Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota - Neoplasia con aumentato rischio emorragico - Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza - Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. L uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con Metalyse può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi: - Pressione sistolica >160 mm Hg - Malattia cerebrovascolare - Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) - Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale - Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) - Età avanzata, cioè superiore a 75 anni - Basso peso corporeo < 60 kg 22

23 Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pacemaker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l analisi dei dati di più di pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all uso di tenecteplase. L emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo) 23

24 Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia convulsioni) Disturbi cardiaci Molto comune: Raro: Sistema vascolare Molto comune: Comune: Non comune: Molto raro: aritmia da riperfusione emopericardio sanguinamento ipotensione ecchimosi embolizzazione trombotica emorragia oculare embolizzazione dei cristalli di colesterolo Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comune: epistassi Non comune: emorragia polmonare Apparato gastrointestinale Comune: sanguinamento nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito Non comune: sanguinamento nel retroperitoneale Sistema urinario Comune: sanguinamento nel tratto urogenitale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da punture o da vasi sanguigni danneggiati Comune: aumento della temperatura Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: - molto comune (>1/10): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris - comune (>1/100, <1/10): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare - non comune (>1/1000, <1/100): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo

25 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-pa nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-pa nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2- antiplasmina (l inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase ( U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell arteria correlata all infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-pa nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l antigene di tenecteplase mostra un eliminazione bifasica dal plasma. Non c è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell intervallo di dosaggio terapeutico. L emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-pa nativo. L emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto. 25

26 Con l aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. Non è noto nell uomo l effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un esperienza specifica che possa guidare l aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all esposizione clinica. Tenendo conto dell indicazione e della somministrazione singola nell uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione. 26

27 6.3 Periodo di validità Validità in confezione-vendita 2 anni Soluzione ricostituita La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 C e per 8 ore a 30 C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all uso prima dell utilizzo sono responsabilità dell utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 8 C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C. Tenere il contenitore nell imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere il paragrafo Natura e contenuto del contenitore Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile. Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione. Adattatore sterile del flaconcino. Ago sterile monouso. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione. 1. Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente. Classe di peso corporeo del paziente (kg) Volume della soluzione ricostituita (ml) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) < fino a < fino a < fino a < Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta. 3. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino. 4. Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa pre-riempita sull'adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell'adattatore del flaconcino. 5. Aggiungere l acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 27

28 Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino. 9. Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso corporeo del paziente. 10. Staccare la siringa dall'adattatore del flaconcino. 11. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio. 12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l'ago incluso. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 23 febbraio 2001 Data dell ultimo rinnovo: Non pertinente 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 28

29 ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E TITOLARE(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 29

30 A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG Birkendorfer Strasse 65, Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione, od equivalente, rilasciata il 1º gennaio 1998 dal Regierungspraesidium, Tubinga, Germania. Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65, Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione rilasciata il 1 gennaio 1998 dal Regierungspraesidium di Tubinga, Germania. B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente. 30

31 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 31

32 A. ETICHETTATURA 32

33 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO Seguire accuratamente le istruzioni per l'uso. Il loro mancato rispetto può determinare la somministrazione di un dosaggio di Metalyse superiore a quanto richiesto. 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 33

34 Conservare a temperature non superiori ai 30 C Tenere il contenitore nell imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA PARTE INTERNA DELLA LINGUETTA DELLA CONFEZIONE COME PITTOGRAMMA 34

35 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE 35

36 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONCINO CONTENENTE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature non superiori ai 30 C Tenere il contenitore nell imballaggio esterno 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 36

37 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L USO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo. 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE 37

38 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DELLA SIRINGA CONTENENTE IL SOLVENTE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Solvente per Metalyse U Solvente per uso parenterale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Soluzione ricostituita, per pazienti di peso corporeo (kg): 3. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 4. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili 6. ALTRO 38

39 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 8 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO Seguire accuratamente le istruzioni per l'uso. Il loro mancato rispetto può determinare la somministrazione di un dosaggio di Metalyse superiore a quanto richiesto. 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 39

40 Conservare a temperature non superiori ai 30 C Tenere il contenitore nell imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA PARTE INTERNA DELLA LINGUETTA DELLA CONFEZIONE COME PITTOGRAMMA 40

41 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE 41

42 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONCINO CONTENENTE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 8 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature non superiori ai 30 C Tenere il contenitore nell imballaggio esterno 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 42

43 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L USO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo. 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE 43

44 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DELLA SIRINGA CONTENENTE IL SOLVENTE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Solvente per Metalyse U Solvente per uso parenterale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Soluzione ricostituita, per pazienti di peso corporeo (kg): 3. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 4. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili 6. ALTRO 44

45 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 10 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO Seguire accuratamente le istruzioni per l'uso. Il loro mancato rispetto può determinare la somministrazione di un dosaggio di Metalyse superiore a quanto richiesto. 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 45

46 Conservare a temperature non superiori ai 30 C Tenere il contenitore nell imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/ NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA PARTE INTERNA DELLA LINGUETTA DELLA CONFEZIONE COME PITTOGRAMMA 46