FARMACOLOGIA DELL EMOSTASI E TROMBOSI

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Alice Cavallaro
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1 FARMACOLOGIA DELL EMOSTASI E TROMBOSI

3 L aspirina acetila il residuo OH della Ser 529 nella PGH 2 sintetasi

5 100 mg di aspirina sono sufficienti ad inibire pressoche completamente la sintesi di trombossano sia in individui sani-normali che in pazienti portatori di vasculopatie associate ad attivazione piastrinica. Questa inibizione persistera irreversibilmente per tutta la durata della loro permanenza in circolo (7-10 giorni) Ne deriva che dopo una sola somministrazione di aspirina il trombossano tornera a livelli normali nel tempo che ci vuole affinche nuove piastrine vengano rilasciate in circolo dal midollo osseo Cio costituisce la base della terapia cumulativa a basse dosi (40-50 mg), che garantiscono il mantenimento della completa soppressione della biosintesi piastrinica di trombossano dopo un bolus iniziale di mg, senza che venga inibita eccessivamente la formazione endoteliale (extrapiastrinica in genere) di prostaciclina

7 Aspirina e gastrite erosiva

9 +

10 +

11 TIENOPIRIDINE

12 TICLOPIDINA L effetto massimo viene raggiunto dopo diversi giorni dall inizio della terapia e si prolunga anche dopo la sospensione del farmaco [coinvolgimento di metaboliti? (la ticlopidina in quanto tale e in realta incapace di inibire l aggregazione piastrinica)]. Particolarmente indicata nel trattamento di pazienti con intolleranza all aspirina, viene usata nella prevenzione di eventi cerebrovascolari e coronarici Induce nausea, vomito, e neutropenia anche grave CLOPIDOGREL Effetti avversi meno gravi Segnalata porpora trombocitopenica

14 GPIIb/IIIa : VIA COMUNE DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA

15 Anticorpo ibrido uomo-topo ABCIBIMAX Usato in pazienti ad alto rischio sottoposti ad angioplastica coronarica in aggiunta ad eparina ed aspirina Riduce stenosi recidivanti ma induce maggiore sanguinamento Reazioni di ipersensibilita

16 TIROFIBAN - EPTIFIBATIDE Peptidi ciclici basati sulla sequenza Arg-Gly-Asp Attenuano eventi precoci in pazienti con sindrome coronarica instabile trattati invasivamente Non efficaci (o dannosi) a lungo termine

17 eparina, eparine a basso peso molecolare, (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) preparate per gel filtrazione o precipitazione frazionata con etanolo, hanno meno di 18 unita saccaridiche

18 - L eparina viene generalmente estratta dall intestino di maiale o dal polmone di bue.

20 Tossicita EPARINA non frazionata - emorragia: il rischio aumenta con la dose e col prolungamento dello aptt - piastrinopenie lievi o anche gravi associate a formazione di coaguli bianchi [(piastrine + fibrina) e trombosi (infarto, necrosi delle estremita ); piu frequenti con l eparina bovina, reversibile con la sospensione del trattamento - spesso segnalate dalla comparsa di IgG anti-piastrine.

21 Controindicazioni - Diatesi emorragiche [emofilie, piastrinopenie, carcinosi diffuse (anche per un rilascio di dermatan solfato in circolo), minaccia d aborto, nefropatie, ecc] - Ipertensione grave - Ulcera gastro-duodenale e altri sanguinamenti del tubo digerente

22 Annullamento dell effetto - Solfato di protamina, un peptide basico che si lega con legame ionico all eparina - Va soministrata per infusione lenta, stando attenti a non superare 50 mg/10 min (a dosi piu alte la protamina stessa puo avere effetti anticoagulanti per legame a piastrine, fibrinogeno e altri fattori della coagulazione). - Puo provocare reazioni allergiche in diabetici trattati con insulina protamina di Zn.

23 Le eparine a basso p.m. hanno alcuni vantaggi - biodisponibilita dopo somministrazione sottocutanea - minor rischio emorragico (controverso) - minor ritmo di somministrazione (emivita piu lunga) - non richiedono uno stretto monitoraggio laboratoristico Non allungano aptt Poco sensibili a protamina solfato

25 Il pentasaccaride di sintesi fondaparinux è il primo inibitore selettivo del fattore Xa ad aver ricevuto l approvazione della FDA per la prevenzione e il trattamento della trombosi venosa profonda, in particolare in campo di chirurgia ortopedica, e appare il competitore più promettente delle eparine a basso peso molecolare. Il fondaparinux (1728 daltons) si lega solamente all antitrombina, inducendo un cambio conformazionale che ne moltilipica l affinità per il Xa di circa 300 volte. Una volta che l antitrombina si lega al fattore Xa, un ulteriore cambio di conformazione rilascia il pentasaccaride immutato, mentre il complesso enzima-inibitore è eliminato dalla circolazione.

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