Ai Direttori Generali delle Aziende Sanitarie Locali delle Aziende Ospedaliere

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1 Data Protocollo: H Ai Direttori Generali delle Aziende Sanitarie Locali delle Aziende Ospedaliere Ai Commissari Straordinari degli IRCCS di diritto pubblico Ai Legali Rappresentanti degli IRCCS di diritto privato degli Ospedali Religiosi Classificati delle Case di Cura private accreditate Ai Presidenti degli Ordini dei Medici e degli Odontoiatri della Lombardia Al Presidente della Federazione degli Ordini dei Farmacisti della Regione Lombardia LORO SEDI Al Presidente di Federfarma Regionale V.le Piceno MILANO Al Presidente di Assofarm Lombardia c/o Conferservizi Via Brembo MILANO Al Segretario della FIMP Regionale Via Primaticcio MILANO Al Segretario della FIMMG Regionale Via Teodosio MILANO Al Segretario dello SNAMI Regionale Via Beatrice D Este MILANO Al Segretario della CUMI Regionale Via Tonale 29 F SONDRIO

2 Al Segretario del SUMAI Regionale Via Anguissola MILANO Al Segretario di Federazione Medici Via Pio II MILANO Al Segretario CIPE Via Biella, ROMA Oggetto: Eparine a basso peso molecolare. Con riferimento alle iniziative di informazione indipendente sull uso dei farmaci, già attivate a partire dall anno 2004 con l invio dei rapporti sui medicinali inibitori di pompa protonica, sugli antimicrobici e sui coxib, finalizzati a fornire indicazioni su farmaci che presentano criticità per il profilo di sicurezza o per la spesa prodotta, si trasmette il documento allegato, relativo all utilizzo delle eparine a basso peso molecolare. Si sottolinea che il rapporto, quale elemento innovativo, presenta il profilo prescrittivo delle eparine in ciascuna ASL del territorio regionale finalizzato a consentire le valutazioni e le azioni più opportune in ogni ambito locale. Si segnala inoltre che detto documento sarà disponibile anche sul sito internet della Direzione Generale Sanità: alla voce Farmaci e Farmacie nella sezione Farmacovigilanza: documenti e relazioni. Distinti saluti. Referenti: Luca Merlino tel AlmaLisa Rivolta tel Il Dirigente (Luca Merlino)

3 Eparine a basso peso molecolare (EBPM) 1. PROFILO FARMACOLOGICO E COLLOCAZIONE TERAPEUTICA 2. TOLLERABILITA 3. RIMBORSABILITA PRESCRIZIONE E DISPENSAZIONE 4. NOTE DI FARMACOUTILIZZAZIONE 4.1. Volumi prescrittivi 4.2. Spesa SSN 4.3. Confronto dei costi 5. GRAFICI E TABELLE Tabella 1 - Indicazione di registrazione delle eparine a basso peso molecolare Tabella 2 - Regione Lombardia - ADR da EBPM - anni Tabella 3 - Regione Lombardia - ADR da EBPM - anni Tabella 4 - Andamento dei consumi di EBPM (DDD x1000 ab die) Tabelle Andamento dei consumi di EBPM (DDD x1000 ab die) nelle ASL Tabella 20 - EBPM a basso dosaggio: spesa e consumi nel 2005 Tabelle EBPM: consumi nel territorio e negli ospedali Tabella 36 - Andamento della spesa di EBPM (valore prezzo al pubblico) Tabelle Andamento della spesa di EBPM (valore prezzo al pubblico) nelle ASL Grafico 1 - Andamento dei consumi di EBPM e di eparina non frazionata (ENF) in Italia e in Lombardia Grafico 2 - EBPM a basso dosaggio: Confronto dei consumi nel 2005 nelle ASL e in Lombardia (linea orizzontale) Grafico 3 - Andamento della spesa per EBPM e per eparina non frazionata (ENF) in Italia e in Lombardia Grafico 4 - Confronto del costo dei bassi dosaggi di EBPM (unità posologica) 1

4 1. PROFILO FARMACOLOGICO E COLLOCAZIONE TERAPEUTICA Le eparine a basso peso molecolare (EBPM), sono state approvate inizialmente per la prevenzione del tromboembolismo venoso e successivamente, per il trattamento di trombosi venose, embolia polmonare e angina instabile. Le preparazioni di EBPM producono un azione anticoagulante soprattutto attraverso l inibizione del fattore Xa della coagulazione ad opera dell antitrombina e, in misura molto minore, attraverso l effetto inibitorio sulla trombina e ciò in virtù delle dimensioni della maggior parte di queste molecole che non sono sufficientemente lunghe per catalizzare una inibizione importante della trombina. Queste proprietà conferiscono alle EBPM un profilo farmacocinetico maggiormente prevedibile (rispetto all eparina non frazionata) che ne permette la somministrazione sottocutanea senza bisogno di monitoraggio di laboratorio dei fattori della coagulazione (1). La capacità di inibire il fattore Xa piuttosto che la trombina, varia nei diversi preparati di EBPM in commercio (reviparina, bemiparina, parnaparina, enoxaparina, dalteparina, nadroparina), pertanto una volta iniziata la terapia con una di queste è opportuno proseguire il trattamento con la medesima. Anche se le eparine a basso peso molecolare probabilmente presentano un profilo di efficacia comparabile dal punto di vista dei risultati clinici, non tutte sono autorizzate per le medesime indicazioni (tabella 1). 1. Goodman & Gilman. Le Basi Farmacologiche della Terapia. 10 Edizione; Milano, McGraw-Hill, TOLLERABILITA I principali effetti collaterali che possono comparire con l utilizzo delle eparine a basso peso molecolare riguardano le manifestazioni emorragiche. Raramente si possono osservare trombocitopenia anche in forma grave, necrosi cutanea e lievi ematomi generalmente localizzati nella sede di iniezione, manifestazioni allergiche cutanee o generali; in caso di trattamento prolungato (6 mesi e oltre) può comparire osteoporosi (2). Nel database della rete nazionale di farmacovigilanza, nel periodo , sono state registrate 49 segnalazioni di sospette ADR da EBPM in Regione Lombardia, considerate gravi nel 65,3% dei casi. Le reazioni si sono risolte nel 61,2% dei casi; nel 14,3% erano ancora in corso di valutazione al momento della segnalazione e nel 14,3% il dato non risulta disponibile. Sono da evidenziare 5 ADR (3 con enoxaparina, 2 con nadroparina) ad esito fatale (10% delle ADR totali); secondo il medico segnalatore in 3 casi il farmaco sospetto può aver contribuito alla reazione ed in 2 casi il decesso non è correlabile alla terapia in atto. La tabella 2 riporta per i singoli principi attivi il numero delle segnalazioni pervenute, indicando per ciascuna di esse anche il numero delle gravi, delle non gravi e la percentuale di gravi sul totale. Nella tabella 3 è indicata per ogni EBPM la tipologia delle reazioni segnalate utilizzando il sistema di classificazione per organo-apparato dell OMS. Le reazioni più numerose sono quelle ematologiche (55,1% delle reazioni totali) e quelle cutanee (32,7%). E opportuno rilevare che la mancanza di segnalazioni a carico di bemiparina è correlabile alla sua più recente immissione in commercio (settembre 2004) rispetto alle altre EPBM, che ne ha peraltro comportato l inserimento nell elenco di farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo con Decreto e successivi aggiornamenti. 2. Trevor M. Speight Nicholas H. G.Holford. Farmacologia e Terapia di Avery. 4 edizione 3. RIMBORSABILITA, PRESCRIZIONE E DISPENSAZIONE Le eparine a basso peso molecolare sono dispensabili al pubblico con ricetta medica ripetibile e sono prescrivibili a carico del SSN nelle indicazioni previste dai singoli provvedimenti autorizzativi. Ai fini della dispensazione a carico del SSN le eparine a basso peso molecolare sono inserite nel prontuario della continuità assistenziale ospedale-territorio (PHT) e soggette al doppio canale di distribuzione, limitatamente 2

5 all utilizzo per la profilassi della trombosi venosa profonda al fine di continuare a domicilio la terapia iniziata in ospedale dopo intervento ortopedico maggiore (determinazione AIFA 29 ottobre 2004). 4. NOTE DI FARMACOUTILIZZAZIONE 4.1. Volumi prescrittivi In Lombardia, nel periodo gennaio-novembre 2005 il consumo di EBPM è stato pari a 3,20 DDD x 1000 ab die, con un aumento del 14,37% rispetto allo stesso periodo del Un analogo andamento si è registrato anche in italia, raggiungendo, nel periodo considerato, il valore di 3,57 DDD x 1000 ab die (+10,20% rispetto allo stesso periodo del 2004). Negli anni il consumo di EBPM ha registrato un continuo incremento, particolarmente rilevante tra il 2001 ed il 2002 (Lombardia +41,4%, Italia +38,04%); nello stesso periodo si è osservato un calo speculare del consumo di eparina non frazionata, più accentuato nel 2002 rispetto al 2001 (Lombardia 44,39%, Italia 37,91%) (Grafico 1). Nei primi 11 mesi del 2005 in Lombardia le EBPM hanno rappresentato il 5,12% del totale delle DDD x 1000 ab die prescritte per farmaci emopoietici (ATC I livello: B). L enoxaparina è stata il principio attivo maggiormente prescritto (rappresentando il 45,37% del totale di DDD per EBPM; in Italia il 39,15%), con un incremento del 23,26% rispetto ai primi 11 mesi del La seconda molecola è stata la nadroparina con il 41,44% delle DDD totali per EBPM (in Italia il 38,98%), con un aumento del 4,30%. Questi due principi attivi insieme hanno determinato il 4,44% delle DDD totali per farmaci emopoietici (in Italia la quota corrispondente è stata di 3,88%). Nella tabella 4 è riportato l andamento dei consumi di EBPM in Italia ed in Lombardia negli anni Rispetto al dato complessivo della Regione Lombardia è emersa una variabilità tra le diverse ASL (range da 2,49 a 3,82 DDD x 1000 ab die, corrispondenti ad uno scostamento compreso tra 22,19% e +19,22% rispetto al valore regionale). Nelle tabelle 5-19 sono riportati i consumi (in DDD x 1000 ab die) per le singole ASL nei diversi anni. Nell ambito delle EBPM, complessivamente quelle a basso dosaggio hanno rappresentato il 57,16% del consumo; tale quota è sovrapponibile a quella nazionale del 58,25 %. Anche in questo caso esiste una variabilità di consumo nelle ASL rispetto alla Regione (Grafico 2). Correlazione tra il consumo di EBPM nelle strutture ospedaliere pubbliche e prescrizione sul territorio Pur riguardando le sole strutture ospedaliere pubbliche, i dati di consumo in regime di ricovero correlati a quelli di prescrizione territoriale, possono essere utilizzati allo scopo di ottimizzare i costi per il SSN delle EBPM, anche attraverso gli accordi ASL Ospedali per la razionalizzazione della spesa dei farmaci della continuità assistenziale. Ad esempio, la tabella 20 mostra che sia in Lombardia che in Italia le confezioni di EBPM a basso dosaggio maggiormente prescritte sul territorio non sempre corrispondono a quelle disponibili sul mercato con prezzo più basso. Dal confronto fra i dati di consumo dei farmaci utilizzati in regime di ricovero e quelli relativi alle prescrizioni territoriali emerge una sostanziale corrispondenza tra le molecole più impiegate nelle diverse aree di competenza delle ASL lombarde (tabelle 21-35), ad eccezione dell ASL di Milano 2, probabilmente a causa della prevalenza su questo territorio di ospedali privati che possono condizionare la prescrizione (non compresi nei dati regionali disponibili per la spesa ospedaliera) Spesa SSN Valore prezzo al pubblico Nei primi 11 mesi del 2005 la spesa per EBPM in Lombardia è stata di 31,11 milioni di, con un incremento del 9,88% rispetto allo stesso periodo del 2004 (+4,64% in Italia). Analogamente a quanto evidenziato per le DDD, anche la spesa per EBPM negli anni è stata in continua crescita, in particolare tra il 2001 ed il 2002 (Lombardia +41,54%, Italia +37,53%); a questo andamento si è contrapposta una riduzione speculare della spesa per l eparina non frazionata, particolarmente rilevante nel 2002 rispetto al 2001 (Lombardia 55,87%, Italia 51,05%). 3

6 In Lombardia, nel periodo gennaio-novembre 2005 la spesa per EBPM ha determinato il 34,35% della spesa totale per farmaci emopoietici. Le molecole a maggiore incidenza di spesa sono state l enoxaparina (45,01% della spesa per EBPM) e la nadroparina (43,89%), che insieme hanno indotto il 30,54% della spesa totale per farmaci emopoietici. Nella tabella 36 è riportata la spesa di EBPM in Italia ed in Lombardia negli anni , mentre nelle tabelle quella corrispondente per le diverse ASL. Le eparine a basso dosaggio hanno derminato il 57,88% della spesa complessiva per EBPM, anche il tal caso la quota è sovrapponibile al valore nazionale (59,27%). Spesa SSN x 1000 Sia per le EBPM che per l eparina non frazionata l andamento della spesa SSN x 1000 ab negli anni è analogo a quello sopra descritto per il valore prezzo al pubblico (Grafico 3). Nei primi 11 mesi del 2005, la spesa x 1000 ab relativa alle EBPM è stata di ; rispetto a questo valore, è emersa una variabilità tra le ASL compresa tra 23,20% e +18,88% (range da a ). Il Grafico 4 mostra la spesa SSN x 1000 ab per le EBPM a basso dosaggio nelle diverse ASL, confrontata con il corrispondente dato regionale Confronto dei costi Il confronto dei costi delle EBPM rappresentati nel Grafico 4 è stato effettuato per singola unità posologica relativamente ai bassi dosaggi, utilizzati prevalentemente nella prevenzione degli eventi trombotici e quindi maggiormente prescritti. L analisi dei costi per dose unitaria, sulla base dello schema posologico adottato nel singolo paziente, consente la valutazione comparativa dei diversi costi giornalieri di terapia. A cura del Centro Regionale di Farmacovigilanza. 28/02/2006 4