EBPM e FONDAPARINUX FARMACOUTILIZZAZIONE E FARMACOVIGILANZA ITALIA E SICILIA ANNO 2010

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1 CENTRO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA EBPM e FONDAPARINUX FARMACOUTILIZZAZIONE E FARMACOVIGILANZA ITALIA E SICILIA ANNO 2010

2 CENTRO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA EBPM e FONDAPARINUX FARMACOUTILIZZAZIONE E FARMACOVIGILANZA ITALIA E SICILIA ANNO 2010 Questo report è stato realizzato dai Dottori Pasquale Cananzi, Silvana Mansueto, Paola Cutroneo. Centro Regionale di Farmacovigilanza

3 Introduzione Le Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM) derivano dalla frammentazione chimica o enzimatica dell Eparina Standard o non frazionata ed hanno un peso molecolare compreso fra Dalton (in media ). In questo modo, viene ridotta la capacità di inibizione della trombina (con mantenimento dell attività anti Xa) e l affinità per proteine plasmatiche, matrice, piastrine e macrofagi. Rispetto all eparina non frazionata, le EBPM sono dotate di: maggiore biodisponibilità (90-100%), emivita plasmatica più lunga (circa 4 ore), meccanismo di clearance semplicato, effetto anticoagulante più prevedibile e dose-dipendente che permette l impiego di dosi fisse in rapporto al peso corporeo, senza monitoraggio dell aptt, ridotta interferenza piastrinica con minore incidenza di piastrinopenia. Il fondaparinux ha peso molecolare di Dalton ed è attivo solo sul fattore Xa; dopo somministrazione sottocutanea, ha una biodisponibilità del 100% ed emivita di ore; anche in questo caso l eliminazione è prevalentemente renale. Le EBPM sono accomunate dallo stesso meccanismo d azione, ma differiscono per caratteristiche fisico-chimiche, attività in vitro e profilo farmacodinamico. Queste differenze riguardano: numero di siti di legame per l antitrombina, contenuto in glucosaminoglicani, affinità per le proteine circolanti e cellulari ed effetto su piastrine ed angiogenesi. Sulla scorta di tali differenze, si potrebbe postulare la non intercambiabilità tra le EBPM, ma in realtà non esistono evidenze che le diversità cinetiche e dinamiche si concretizzino in un differente esito clinico, considerando del resto la ridotta disponibilità di confronti diretti. Tuttavia, i dati ad oggi disponibili sembrano indicare una sostanziale equivalenza nell efficacia. Questo vuol dire che, nel rispetto dei dosaggi indicati in scheda tecnica, le EBPM sono intercambiabili a parità di indicazioni Infatti, le differenze riscontrate in vitro, possono risultare molto più sfumate in vivo (sia in virtù del peso molecolare che del meccanismo di filtraggio che regola l assorbimento sottocutaneo). Per quanto riguarda il fondaparinux, esso al momento non dimostra di avere vantaggi rispetto alle EBPM.

4 EBPM e Fondaparinux I Consumi in regime di convenzione Italia e Sicilia Anno 2010 I dati di consumo (estrapolati dal Progetto SFERA) delle EBPM e del Fondaparinux in Italia, in Sicilia e nelle ASP per l anno 2010, fanno registrare un incremento, in termini di Spesa Netta SSN, superiore in Sicilia rispetto al dato nazionale (+8% vs +4.7%). In termini di unità, si registra un decremento pari a -2.9% in Italia, mentre in Sicilia i valori relativi alle unità sono rimasti invariati. La DDD x 1000 ab. Res. Die per EBPM e fondaparinux in Sicilia è quasi doppia rispetto al dato nazionale ( vs 53.10), con un incremento superiore (+9.7% vs +7.7%). ANNO 2010 UNITA UNITA SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. DDD x 1000 AB. RES. DIE DDD x 1000 AB. RES. DIE ITALIA , ,39 4, ,76 4,7 53,10 7,7 B01AB05 ENOXAPARINA , ,38 20, ,81 20,8 29,57 23,1 B01AB06 NADROPARINA , ,64-19,0 992,83-19,0 12,60-17,7 B01AB07 PARNAPARINA , ,50-14,6 243,82-14,6 2,93-13,5 B01AX05 FONDAPARINUX , ,13 2,9 242,94 2,9 1,38 4,3 B01AB08 REVIPARINA , ,00 17,7 175,85 17,7 2,87 19,1 B01AB04 DALTEPARINA , ,03 60,1 146,68 60,1 1,94 61,8 B01AB12 BEMIPARINA , ,72 7,0 72,84 7,0 1,81 8,6 SICILIA , ,47 8, ,80 8,0 100,69 9,7 B01AB05 ENOXAPARINA , ,98 19, ,02 19,3 42,92 21,5 B01AB06 NADROPARINA , ,17-13, ,97-13,9 26,08-12,8 B01AB08 REVIPARINA , ,91 38, ,70 38,1 16,75 39,6 B01AB07 PARNAPARINA , ,94-10,5 657,09-10,5 8,02-9,5 B01AX05 FONDAPARINUX , ,91 46,1 609,13 46,1 3,46 47,7 B01AB12 BEMIPARINA , ,39-1,1 131,61-1,1 2,65-0,9 B01AB04 DALTEPARINA , ,18 23,1 59,27 23,1 0,82 25,1 L ASP con la spesa netta ssn x 1000 ab. Res. Die più alta è quella di Messina (9.650,88), quella con la spesa più bassa è Ragusa (5.919,92). E utile sottolineare che la spesa netta ssn x 1000 ab. Res. Die in Italia è pari a 3.960,76.

5 ANNO 2010 UNITA UNITA SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. DDD x 1000 AB. RES. DIE DDD x 1000 AB. RES. DIE CATANIA , ,72 7, ,71 7,8 123,12 9,5 B01AB05 ENOXAPARINA , ,99 24, ,63 24,5 49,49 27,2 B01AB06 NADROPARINA , ,52-9, ,12-9,2 36,42-7,8 B01AB08 REVIPARINA , ,79 5, ,86 5,3 21,86 6,4 B01AB07 PARNAPARINA , ,86 1,7 641,53 1,7 7,87 2,8 B01AX05 FONDAPARINUX , ,76 34,4 612,02 34,4 3,47 35,3 B01AB12 BEMIPARINA , ,62 23,4 184,29 23,4 3,25 29,7 B01AB04 DALTEPARINA , ,17 5,7 56,26 5,7 0,77 7,0 PALERMO , ,72 8, ,72 8,7 80,67 11,6 B01AB05 ENOXAPARINA , ,33 10, ,18 10,5 39,86 12,5 B01AB06 NADROPARINA , ,30-12, ,01-12,3 21,62-11,4 B01AB08 REVIPARINA , ,44 224,6 605,34 224,6 9,92 228,6 B01AB07 PARNAPARINA , ,59-11,4 438,75-11,4 5,36-10,5 B01AX05 FONDAPARINUX , ,30 42,6 425,57 42,6 2,44 44,6 B01AB12 BEMIPARINA , ,02-37,6 47,52-37,6 0,96-26,7 B01AB04 DALTEPARINA , ,74 0,4 36,34 0,4 0,50 2,8 MESSINA , ,64-0, ,88-0,3 129,41 1,1 B01AB05 ENOXAPARINA , ,72 26, ,03 26,5 49,21 29,0 B01AB06 NADROPARINA , ,34-21, ,26-21,8 31,01-21,6 B01AB08 REVIPARINA , ,17 3, ,60 3,2 23,16 4,2 B01AB07 PARNAPARINA , ,84-7, ,34-7,1 13,38-6,2 B01AX05 FONDAPARINUX , ,33 1,6 729,45 1,6 4,15 3,1 B01AB12 BEMIPARINA , ,11-9,1 355,39-9,1 7,18-16,4 B01AB04 DALTEPARINA , ,14 9,7 96,80 9,7 1,32 11,2

6 ANNO 2010 UNITA UNITA SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. DDD x 1000 AB. RES. DIE DDD x 1000 AB. RES. DIE AGRIGENTO , ,95 15, ,87 15,0 97,29 17,5 B01AB05 ENOXAPARINA , ,44 29, ,59 29,6 49,78 31,8 B01AB06 NADROPARINA , ,00-12, ,17-12,1 22,11-10,8 B01AB07 PARNAPARINA , ,38-13,2 866,68-13,2 10,45-12,4 B01AX05 FONDAPARINUX , ,36 45,2 779,12 45,2 4,42 46,1 B01AB08 REVIPARINA , ,92 131,1 492,44 131,1 8,04 134,0 B01AB04 DALTEPARINA , ,63 56,2 75,59 56,2 1,02 57,8 B01AB12 BEMIPARINA 615 7, ,22 14,6 52,28 14,6 1,48 24,0 SIRACUSA , ,59 8, ,85 8,9 112,71 10,5 B01AB05 ENOXAPARINA , ,55 19, ,15 19,7 43,73 21,2 B01AB08 REVIPARINA , ,04 32, ,78 32,1 33,08 32,9 B01AB06 NADROPARINA , ,59-20, ,68-20,5 22,72-19,4 B01AB07 PARNAPARINA , ,92-10,4 528,14-10,4 6,37-9,6 B01AX05 FONDAPARINUX , ,63 69,6 497,44 69,6 2,82 72,3 B01AB12 BEMIPARINA , ,84-23,6 135,07-23,6 2,85-22,0 B01AB04 DALTEPARINA , ,02 107,3 82,58 107,3 1,15 109,9 TRAPANI , ,06 6, ,07 6,2 80,25 8,5 B01AB05 ENOXAPARINA , ,43 6, ,74 6,9 31,44 8,7 B01AB06 NADROPARINA , ,32-15, ,22-15,8 24,47-14,7 B01AX05 FONDAPARINUX , ,44 57,5 648,23 57,5 3,68 59,1 B01AB08 REVIPARINA , ,99 244,4 644,82 244,4 10,61 249,0 B01AB07 PARNAPARINA , ,53-18,4 559,86-18,4 6,86-17,6 B01AB12 BEMIPARINA , ,79 1,0 101,41 1,0 2,38 19,1 B01AB04 DALTEPARINA , ,56 16,5 58,80 16,5 0,81 18,1

7 ANNO 2010 UNITA UNITA SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. SPESA NETTA SSN x 1000 AB. RES. DDD x 1000 AB. RES. DIE DDD x 1000 AB. RES. DIE CALTANISSETTA , ,44 8, ,86 8,2 94,75 10,9 B01AB05 ENOXAPARINA , ,64 18, ,62 18,0 47,05 20,6 B01AB06 NADROPARINA , ,70-14, ,89-14,6 22,80-13,2 B01AB08 REVIPARINA , ,67 64,2 821,52 64,2 13,45 66,4 B01AB07 PARNAPARINA , ,87-27,1 554,05-27,1 6,74-26,4 B01AX05 FONDAPARINUX , ,39 79,1 472,18 79,1 2,68 82,7 B01AB04 DALTEPARINA , ,55 25,3 47,28 25,3 0,67 33,1 B01AB12 BEMIPARINA , ,62 43,5 38,34 43,5 1,36 45,0 RAGUSA , ,16 22, ,92 22,4 76,84 17,4 B01AB05 ENOXAPARINA , ,26 13, ,71 13,9 26,76 16,0 B01AB06 NADROPARINA , ,39-10, ,28-10,1 15,12-9,6 B01AB08 REVIPARINA , ,35 61, ,54 61,5 18,12 63,5 B01AX05 FONDAPARINUX , ,39 643,0 878,21 643,0 4,98 653,2 B01AB07 PARNAPARINA , ,37-21,6 829,91-21,6 10,46-20,1 B01AB12 BEMIPARINA , ,82 142,2 40,90 142,2 0,86 60,0 B01AB04 DALTEPARINA , ,57 93,9 38,36 93,9 0,54 88,8 ENNA , ,52 16, ,73 16,4 82,07 18,3 B01AB05 ENOXAPARINA , ,87 23, ,07 23,0 32,34 24,3 B01AB06 NADROPARINA , ,05-8, ,78-8,0 22,26-6,7 B01AX05 FONDAPARINUX , ,32 35,4 906,38 35,4 5,06 37,3 B01AB08 REVIPARINA , ,57 66,6 774,60 66,6 12,76 69,0 B01AB07 PARNAPARINA , ,57-5,9 514,38-5,9 6,22-5,4 B01AB12 BEMIPARINA , ,34 160,6 151,63 160,6 2,54 107,4 B01AB04 DALTEPARINA , ,80 97,2 63,89 97,2 0,88 97,5

8 Italia e Sicilia Incidenza in termini di unità Anno 2010 Se si analizza la suddivisone del mercato in termini di unità si osserva in Italia, per l anno 2010, il seguente ordine decrescente: Enoxaparina, Nadroparina, Parnaparina, Deltaparina, Reviparina, Fondaparinux, Bemiparina. In Sicilia invece l ordine è il seguente: Enoxaparina, Nadroparina, Parnaparina, Reviparina, Fondaparinux, Bemiparina e Dalteparina. La posizione più elevata della Reviparina in Sicilia è da attribuire al fatto che è l EBPM che si è aggiudicata la gara regionale. Va inoltre sottolineato che anche quando corrispondono le posizioni (ad esempio l enoxaparina o la nadroparina rispettivamente al primo ed al secondo posto sia in Italia che in Sicilia) cambia notevolmente la percentuale di incidenza sul mercato (enoxaparina 53% in Italia e 41% in Sicilia) (Grafico 1 e 2).

9 ITALIA Garfico 1 SICILIA Grafico 2

10 Analisi in termini di DDD x 1000 ab. Res. die Analizzando invece le DDD x 1000 ab. Res. Die, complessivamente per l intera ATC B01AB i valori per la Sicilia e le Asp sono indiscutibilmente di gran lunga superiori di quelli nazionali, con situazioni di particolare criticità in qualche provincia, come è possibile osservare dall istogramma riportato di seguito. DDD x 1000 abitanti residenti die Italia Sicilia ASP Anno 2010

11 EBPM e Fondaparinux DDD x 1000 Ab. Res Die Italia e Sicilia Anno 2010 Per tutte le EBPM (esclusa la Dalteparina) e per il Fondaparinux si osservano in Sicilia DDD x 1000 ab res die costantemente superiori rispetto a quanto osservato in Italia. Il valore particolarmente elevato per la Reviparina risente verosimilmente degli effetti della gara regionale: ITALIA SICILIA

12 DDD X 1000 AB. RES. DIE 2010 VS 2009 ITALIA VS SICILIA ITALIA SICILIA

13 Dall analisi della varizione % rispetto all anno precedente delle DDD x 1000 Ab. Res. Die emerge che in Italia crescono l enoxaparina (+23.1%), il fondaparinux (+4.3%), la reviparina (+19.1%), la dalteparina (+61.8%) e la bemiparina (+8.6%). Il decremento maggiore si registra per la nadroparina (- 17.7%). La parnaparina fa registrare un decremento pari a -13.5%. In Sicilia, come in Italia, il decremento è relativo alla nadroparina (-12.8%) ed alla parnaparina (-9.5%) anche se meno marcato. Si registra un sensibile calo anche per la bemiparina (-0.9%). Rispetto a quanto riscontrato a livello nazionale, in Sicilia è da evidenziare l incremento della reviparina (+39.6%) e soprattutto del fondaparinux (+47.7%). Questi valori potrebbero risentire di modifiche del canale distributivo, dalla diretta alla convenzionata (per fondaparinux) oppure dagli effetti della gara regionale (reviparina). Meno clamorosi gli incrementi fatti registrare da enoxaparina e dalteparina (rispettivamente % e +25.1%). Dall analisi delle delle DDD x 1000 Ab. Res. Die per singolo principio attivo, per Italia, Sicilia ed ASP (i cui istogrammi sono riportati di seguito) emerge una situazione eterogenea con consumi che in certe provincie sono 11.5 volte superiori rispetto al dato nazionale.

14 ENOXAPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

15 NADROPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

16 REVIPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

17 FONDAPARINUX DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

18 PARNAPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

19 BEMIPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

20 DALTEPARINA DDD X 1000 AB. RES. DIE ANNO 2010

21 EBPM E FONDAPARINUX Dosaggi, confezioni in commercio e prezzo al pubblico Fonte: Banca Dati Federfarma aggiornata al 19/11/2010 Bemiparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Ivor 10 sir UI 0.4 ml Ivor 10 sir UI 0.3 ml Ivor 10 sir UI 0.2 ml Ivor 10 sir UI 0.2 ml Ivor 10 sir UI 0.2 ml Dalteparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Fragmin 4 sir UI 0.6 ml Fragmin 4 sir UI 0.5 ml Fragmin 4 sir UI 0.4 ml Fragmin 4 sir UI 0.3 ml Fragmin 6 sir UI 0.2 ml Fragmin 6 sir UI 0.2 ml 18.37

22 Enoxaparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Clexane T 10 sir UI 1 ml Clexane T 10 sir UI 0.8 ml Clexane T 10 sir UI 0.6 ml Clexane T 2 sir UI 1 ml Clexane T 2 sir UI 0.8 ml Clexane T 2 sir UI 0.6 ml Clexane 6 sir UI 0.4 ml Clexane 6 sir UI 0.2 ml Nadroparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Fraxiparina 10 sir UI 1 ml Fraxiparina 10 sir 7600 UI 0.8 ml Fraxiparina 10 sir UI 0.6 ml Fraxiparina 6 sir 2850 UI axa/0.3 ml Fraxiparina 6 sir 3800 UI axa/0.4 ml Fraxodi 2 sir UI axa/0.6 ml Fraxodi 2 sir UI axa 0.8 ml Fraxodi 2 sir UI 1 ml Seledie 2 sir UI axa 0.6 ml Seledie 2 sir UI axa 0.8 ml Seledie 2 sir UI axa 1 ml Seleparina 10 sir UI 0.6 ml Seleparina 10 sir UI 0.8 ml Seleparina 10 sir UI 1 ml Seleparina 6 sir UI 0.3 ml Seleparina 6 sir UI 0.4 ml 25.87

23 Parnaparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Zoltar 6 sir UI 0.4 ml Fluxum 6 sir UI axa 0.3 ml Fluxum 6 sir UI axa 0.4 ml Fluxum 6 sir UI axa 0.6 ml Fluxum 6 sir UI axa 0.8 ml Reviparina Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Clivarina 10 sir UI ml Clivarina 10 sir UI 0.6 ml Clivarina 10 sir UI 0.9 ml Fondaparinux Nome commerciale Confezione numero fiale e dosaggio Prezzo Arixtra 10 sir 10 mg 0.8 ml Arixtra 10 sir 7.5 mg 0.6 ml Arixtra 10 sir 5 mg 0.4 ml Arixtra 10 sir 2.5 mg 0.5 ml Arixtra 2 sir 1.5 mg 0.3 ml 28.31

24 I dati di Farmacovigilanza Segnalazioni di ADR da eparine a basso peso molecolare e fondaparinux In Italia Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (database misto GIF/AIFA) (al 30 settembre 2010) sono state inserite 951 segnalazioni di reazioni avverse (ADR) da eparine a basso peso molecolare (EBPM) e fondaparinux. Su 951 schede complessive sono stati riportati in totale 956 farmaci appartenenti alla classe EBPM/fondaparinux [nb: In alcune schede è stato segnalato più di un antitrombotico come farmaco sospetto]. In particolare, 440 reports indicavano enoxaparina sodica come farmaco sospetto (46.3% del totale), 277 nadroparina calcica (29,1%), 115 dalteparina sodica (12,1%), 49 parnaparina sodica (5,2%), 22 bemiparina (2,3%), 13 reviparina (1,4%) e 40 fondaparinux (4,2%). Provenienza regionale e fonte delle schede di segnalazione La provenienza regionale delle segnalazioni è indicata in Tabella 1. La maggior parte delle schede è stata segnalata dalle Regioni Lombardia (n=303; 31.9%), Veneto (n=177; 18.6%) ed Emilia Romagna (n=130; 13.7%). Per quanto riguarda la fonte, le schede di segnalazione sono pervenute per la maggior parte da medici ospedalieri (n=648; 68.1%), seguiti da MMG (n= 206; 21.7%) e farmacisti (n=53; 5.6%). Tabella 1 Provenienza regionale delle schede di segnalazione da EBPM e fondaparinux (al 30/09/2010) Regione N. % Lombardia Veneto Emilia romagna Toscana Piemonte Friuli v. Giulia Puglia Lazio Sicilia Sardegna Liguria Marche Campania Umbria Abruzzo P.a. trento Basilicata Calabria Valle d'aosta Non riportato Totale complessivo

25 Caratteristiche dei pazienti L età media dei pazienti è risultata pari a 67,2 anni [Dev. Stand. ± 18,0] con valori più elevati nelle donne rispetto agli uomini (età media F vs M: 69,2 anni vs 64,0 anni). La maggior parte delle segnalazioni si riferivano a soggetti di sesso femminile (n=558; 58,7%) con un rapporto F/M di 1.6. Le reazioni avverse Su 951 schede complessive, sono state descritte 1351 differenti reazioni avverse (media: 1,4 ADR per scheda). Le reazioni avverse erano per lo più note e corrispondenti alle evidenze di letteratura. Su 1351 ADR complessive, si riportano in Tabella 2 solo le reazioni avverse che sono state descritte in più di 10 schede di segnalazione. La reazione avversa maggiormente segnalata è stata la trombocitopenia. Con l uso di eparine non è infrequente il riscontro di una piastrinopenia asintomatica transitoria non immunologica caratterizzata da una conta piastrinica non inferiore a /mm 3 in assenza di trombosi; tale evento generalmente regredisce spontaneamente anche senza sospendere il trattamento farmacologico [1]. Di maggiore rilevanza clinica è invece la rara trombocitopenia immunumediata (HIT) associata a trombosi venose ed arteriose talora fatali in assenza di manifestazioni emorragiche. In questo caso è necessaria l immediata sospensione del farmaco. Altri eventi molto frequenti sono stati i sanguinamenti. Tra questi, sono stati segnalati casi di sanguinamenti minori (sanguinamento gengivale, ematuria, ecc.) o emorragie maggiori (emorragia cerebrale, retroperitoneale, intracranica, oculare). Tra gli eventi di sanguinamento sono stati inoltre segnalati casi di epistassi, ematoma o sanguinamento gastrointestinale (melena, ematemesi). Molto frequenti sono state inoltre le reazioni avverse cutanee, quali esantema eritematoso, orticaria, rash, esantema maculo-papulare. Le EBPM disponibili in commercio sono diverse in termini di proprietà fisico-chimiche e farmacodinamiche, tuttavia non è noto se queste differenze si traducano in diversa efficacia e sicurezza clinica. Andando, ad esempio, a valutare il rischio emorragico, si evince che su 100 casi di manifestazioni emorragiche da EBPM/fondaparinux, la maggior parte dei casi era correlato ad enoxaparina e nadroparina. Considerato che il tasso di segnalazione è fortemente dipendente dal consumo dei farmaci, è stato effettuato un confronto tramite calcolo del PRR (Proportional Reporting Ratio), che va a paragonare le percentuali ottenute sul totale delle segnalazioni ricevute per ciascun farmaco (Tabella 3). I farmaci che presentavano una disproporzionalità per gli eventi emorragici confrontati all interno della classe EBPM/fondaparinux, sono stati principalmente la bemiparina (PRR 3.2; ) e la enoxaparina (PRR 1.7; ); la nadroparina sembrava invece l eparina meno correlata a tale rischio (PRR 0.6; ). Per quanto riguarda la tossicità cutanea, non si evincono invece delle differenze tra i diversi farmaci della classe (Tabella 4).

26 Tabella 2 Reazioni avverse segnalate (N. schede > 10) Reazioni avverse segnalate N ADR (> 10) Trombocitopenia 150 Esantema eritematoso 117 Orticaria 84 Ematoma (intracranico, subdurale, extradurale, subcutaneo) 61 Prurito 52 Eruzione cutanea 50 Anemia 37 Emorragia ns 29 Enzimi epatici: aumento 24 Esantema maculo-papulare 24 Melena 24 Reazione nella sede di iniezione 23 Embolia polmonare 21 Anemia secondaria 20 Ematuria 19 Emorragia gastrointestinale 19 Eritema in sede di iniezione 19 Emorragia cerebrale 17 Epistassi 17 Dermatite 16 Trombocitosi 16 Trombosi 16 Dispnea 14 Ecchimosi 10 Ematemesi 10 Emorragia peritoneale/retroperitoneale 10 Piressia 10 Porpora 10 Vomito 10

27 Tabella 3. Calcolo del PRR relativo al rischio emorragico da ciascun farmaco appartenente a EBPM/ fondaparinux rispetto alla classe complessiva. Farmaco Emorragie a tutti i siti Altre ADR Tot schede PRR [IC 95%] bemiparina sodica [ ] dalteparina sodica [ ] enoxaparina sodica [ ] fondaparinux [ ] sodico nadroparina calcica [ ] parnaparina sodica [ ] reviparina Totale complessivo Tabella 4. Calcolo del PRR relativo alle reazioni avverse cutanee da ciascun farmaco appartenente a EBPM/ fondaparinux rispetto alla classe complessiva. Farmaco ADR cutanee Altre ADR Tot schede PRR [IC 95%] bemiparina sodica [ ] dalteparina sodica [ ] enoxaparina sodica [ ] fondaparinux [ ] sodico nadroparina calcica [ ] parnaparina sodica [ ] reviparina [ ] Totale complessivo

28 Gravità delle reazioni avverse Il 49.4% delle segnalazioni riportate con EBPM e fondaparinux è risultato grave (n=470; 49.4%), come illustrato in Tabella 5. Tabella 5. Gravità delle reazioni avverse da EBPM/fondaparinux Definizione di gravità N. % NON GRAVE GRAVE Ospedalizzazione/prolungamento ospedalizzazione Pericolo di vita Decesso Altra condizione clinicamente rilevante Invalidita' grave o permanente NON DEFINITO Totale complessivo Esito delle reazioni avverse L esito della reazione avversa non è stato disponibile in 150 schede di segnalazione ed in 33 il campo non era compilato. La sintomatologia si è risolta completamente in 405 casi, è migliorata in 187 casi ed è stata persistente in 78 casi. In 47 casi il paziente è guarito con postumi; 51 casi hanno avuto esito fatale. Tra i casi di decesso, 32 sono stati attributi ad enoxaparina, 11 a nadroparina, 5 a dalteparina, 2 a fondaparinux ed 1 a parnaparina.

29 In Sicilia In Sicilia (al 30 settembre 2010) sono state inserite soltanto 17 segnalazioni riguardanti eparine a basso peso molecolare e fondaparinux. Di queste, 7 reports riportavano nadroparina calcica come farmaco sospetto, 4 reviparina, 3 enoxaparina sodica, 2 fondaparinux e 1 bemiparina. Nessuna segnalazione è stata riportata per la dalteparina. Le indicazioni terapeutiche, descritte in 15 delle 17 schede totali, sono state: profilassi tromboembolica (5 reports); tromboflebite/flebite (5); intervento ortopedico (2); insufficienza venosa (2); piaga da decubito (1). Provenienza e fonte delle segnalazioni Le 17 schede di segnalazione sono state inviate principalmente dall ASP di Messina (n=6), dall AO Cannizzaro di Catania (n=3) e dal Policlinico Universitario di Palermo (n=3) (Tabella 8). Per quanto riguarda la fonte, 9 segnalazioni sono state inviate da MMG e 8 da medici ospedalieri. Tabella 8. Provenienza delle schede di segnalazione siciliane da EBPM e fondaparinux Struttura Sanitaria N. A.S.L. MESSINA 6 AZIENDA OSPEDALIERA CANNIZZARO CT 3 AZIENDA UNIVERSITARIA POLICLINICO PA 3 AZIENDA OSPEDALIERA UMBERTO I SR 1 A.S.L. CATANIA 1 A.S.L. AGRIGENTO 1 A.R.N.A.S CIVICO-DI CRISTINA-M. ASCOLI 1 A.S.L. PALERMO 1 Totale complessivo 17 Caratteristiche dei pazienti L età media dei pazienti è risultata pari a 57,82 anni [range anni; Dev. Stand. 18,35]. La maggior parte delle segnalazioni si riferivano a soggetti di sesso femminile (n=11; 64,7%) con un rapporto F/M di Le reazioni avverse Il 35,3% delle segnalazioni riportate con EBPM/fondaparinux in Sicilia è risultato grave (n=6). L esito della reazione avversa non è stato disponibile in una scheda di segnalazione; la sintomatologia si è risolta completamente in 13 casi, è migliorata in 2 casi si è risolta con postumi in un caso. Su 17 schede complessive, sono state descritte 23 differenti reazioni avverse (media: 1,4 ADR per scheda). Le reazioni avverse erano per lo più note ed, a differenza dei dati nazionali, riguardavano maggiormente reazioni di tipo allergico (cutanee o respiratorie) (Tabella 9).

30 Tabella 9. Reazioni avverse riportate in Sicilia per EBPM/fondaparinux Principio attivo / Descrizione ADR N Nadroparina calcica 7 Esantema eritematoso 2 Esantema eritematoso, prurito 2 Dermatite 1 Edema della glottide 1 Edema nella sede di applicazione 1 Reviparina sodica 4 Trombocitopenia 1 Reazione nella sede di iniezione 1 Esantema maculo-papulare 1 Laringospasmo 1 Enoxaparina sodica 3 Insufficienza respiratoria, rash cutaneo 1 Rash cutaneo, prurito 1 Laringospasmo, rash cutaneo 1 Fondaparinux sodico 2 Leucopenia, trombocitopenia 1 Ematuria 1 Bemiparina sodica 1 Ematuria 1 Totale complessivo 17 Riferimenti bibliografici Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare. Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna, Azienda Unità Sanitaria Locale di Rimini. Gennaio 2007 Dal Cortivo G, Bozzini L. Eparina standard, EBPM e fondaparinux: utilizzo e prescrizione in MG. Dialogo sui farmaci 2007; 6: Servizio Sanitario Regionale Emilia Romagna. CeVEAS (Centro per la Valutazione dell Efficacia dell Assistenza Sanitaria). Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici. Pacchetti informativi sui farmaci n. 3, ottobre 2009.