Nuovi farmaci anti-trombotici

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1 IL PERCORSO DELLO STEMI NEL 2014 Nuovi farmaci anti-trombotici Michele Romano U.O. di Cardiologia Azienda Ospedaliera Carlo Poma Mantova

2 Nuovi farmaci anti-trombotici

3 San Gennaro: il mistero della liquefazione del sangue

4 Cascata emocoagulativa

5 Cascata emocoagulativa: fase di amplificazione Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine FXIa converte FIX in FIXa Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa Aggregazione piastrinica

6 Cascata emocoagulativa: fase di propagazione Eparina NF Eparina BPM + Antitrombina III Fondap arinux Bivalirudina Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina Attivazione del fibrinogeno in fibrina Formazione del coagulo stabile

7 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Activated Platelet Alle altre piastrine Recettore P2Y12 Aspirina Anti GPIIb IIIa Attivazione Recettore Gp IIb/IIIa per il fibrinogeno TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. Degranulazione COX Trombina Serotonina Epinefrina Collagene Agonisti piastrinici ADP ATP serotonina calcio magnesio

8 Acido acetilsalicilico Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2) Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%) SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari 46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)

9 Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Clopidogrel (Plavix) Tienopiri dina Si con un metabo lita attivo Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale 600 mg bolo 75 mg /die

10 Tienopiridine Profarmaci Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450 Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12 Inibizione irreversibile delle piastrine

11 CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke 11.4% (N=719) 0.14 Cumulative Hazard Rate % RRR Placebo + Aspirina* 9.3% (N=582) Clopidogrel + Aspirina* % CI 0.80 ( ) p= * In associazione alla terapia standard Mesi di Follow-up CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:

12 Cumulative Hazard Rate End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target 0.08 N=2658 Placebo + aspirina* 6.4% (N=86) % RRR 4.5% 0.04 Clopidogrel + aspirina* 0.02 (N=59) 95% CI 0.70 ( ) p=0.03 * In associazione alla terapia standard PCI= angioplastica coronarica percutanea CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo Giorni di follow-up Mehta SR Lancet 2001;358:

13 End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up Cumulative Hazard Rate % Placebo + Aspirina* N=2658 (N=169) 31% RRR 8.8% 0.10 (N=116) Clopidogrel + Aspirina* 0.05 * In associazione alla terapia standard 95% CI 0.69 ( ) p= PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo Giorni di Follow-up Mehta SR Lancet 2001;358:

14 3.0 RR % CI ( ) RR % CI ( ) 2.5 Percent 2.0% % 1.5% 1.5 Placebo N=6303 Clopidogrel N= % giorni dopo randomizzazone CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk > 30 giorni dopo randomizzazione CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:

15 Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Prasugrel (Effient) Tienopiri dina Si con un metabo lita attivo Irreversibile 8 ore 2-4 giorni 2 ore Orale 60 mg bolo 10 mg /die

16 Curva di Kaplan Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up

17 End point di efficacia a 15 mesi

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19 End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

20 End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

21 Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Ticagrelor Pirimidina Analogo di ATP No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 2 ore Orale 180 mg bolo 90 mg x 2 /die

22 Inicidenza cumulativa degli end point primari End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke 11,7% 9,8% RR 16% HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003 mesi

23 Incidenza cumulativa dei sanguinamenti maggiori End point: tempo al primo sanguinamento maggiore 11,58% 11,20% HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434 mesi

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26 Antitrombotici Inibitori indiretti della trombina: eparine Non frazionata A basso peso molecolare Inibitori del fattore X Fondaparinux Inibitori diretti della trombina Bivalirudina

27 Eparina non frazionata Miscela di mucopolisaccaridi a diverso peso molecolare Legame indiretto con la trombina attraverso l antitrombina III Elevato legame con le proteine plasmatiche Azione anticoagulante non prevedibile Monitoraggio dell APTT Maggiore rischio emorragico Eparina a basso peso molecolare Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante 20-50% può legare la trombina Azione anticoagulante più prevedibile Non necessita di monitoraggio Minore rischio emorragico

28 Pentasaccaride Attivatore della antitrombina Inattivatore indiretto selettivo del fattore X Rapporto dose/risposta lineare Attività anticoagulante prevedibile

29 End Point primario:morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni P= 0,007 per Non inferiorità

30 End Point primario: Morte a 180 giorni

31 Sanguinamenti maggiori a 9 giorni

32 Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specifici Blocco degli effetti procoagulanti della trombina Conversione di fibrinogeno in fibrina Attivazione delle piastrine Attivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per: Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti

33 ACUITY Endpoint composito di ischemia Cumulative Events (%) 15 Estimate 7.3% (log rank) UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 10 P Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 7.7% 0.37 Bivalirudin alone (N=4612) 7.8% Giorni di Randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

34 ACUITY Endpoint sanguinamenti maggiori Cumulative Events (%) 15 Estimate UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) Bivalirudin alone (N=4612) 10 P 5.7% (log rank) 5.3% % < Giorni di Randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

35 Conclusioni I nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamenti I nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica ma minore rischio di sanguinamenti Il loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da: rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del paziente tipo di trattamento o di procedura che si intende effettuare per giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente