Heit JA et al. J Thromb Trombolys 2016; 41: 3-14

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2 Heit JA et al. J Thromb Trombolys 2016; 41: 3-14

3 Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:

4 Dentali F et al. Thromb Haemost 2016;115:

5 n / abitanti Trend temporale Femmine Maschi Dentali F et al. Thromb Haemost 2016;115:

6 p = Dentali F et al. Thromb Haemost 2016;115:

7

8 1 2 3

9 1

10 Osservazione di 6 mesi Placebo ev + Acenocumarolo (12 settimane) N 120 TVP confermata R Eparina Na ev + Acenocumarolo (12 settimane) Brandjes DP et al. NEJM. 1992;327:1487-9

11 Brandjes DP et al. NEJM. 1992;327:1487-9

12 Simonneau G et al. NEJM. 1997;337:663-9

13 Bullea HR et al. N Engl J Med. 2003;349: Buller HR et al. Ann Intern Med. 2004;140:

14 2

15 Kearon C et al N Engl J Med 1997;336:

16 Poor VKA control (first 90 days) Good VKA control (first 90 days) Cumulative incidence of recurrence after oral anticoagulation interruption in subjects with a previous unprovoked venous thromboembolic Palareti G et al. JTH 2005; 3:

17 Palareti G et al. Lancet 1996; 348:

18 Heidbuchel H. Europace 2013; 15:

19 Beccattini C et al. Thromb Res 2012; 129:

20 1716 pazienti 37 Cardiologie 6 Medicine d Urgenza 6 Medicine Interne 11.7% instabili Mortalità totale 31.8% Mortalità attribuita EP 23.3% 88.3% stabili Mortalità totale 3.4% Mortalità attribuita EP 1.4% Casazza F et al. Thromb res 2013; 110 : doi: /th

21 Heit JA et al. Arch intern Med 2000; 160:

22 Becattini C et al. Thromb Res 2012; 129:

23 RECOVER NEJM 2009; 361: HOKUSAY NEJM 2013; 369:

24 Efficacy outcome Recurrent VTE Event rate DABIGATRAN 2.4 % WARFARIN 2.1 % RECOVER HR= 1.10 (95% CI= ) P<0.001 for noninferiority NEJM 2009; 361: Efficacy outcome Recurrent VTE Event rate EDOXABAN 3.2 % WARFARIN 3.5 % HOKUSAY HR= 0.89 (95% CI= ) P<0.001 for noninferiority NEJM 2013; 369:

25 RECOVER RR 71% P < Safety outcome Major bleeding / any bleeding P=0.38 NEJM 2009; 361: HOKUSAY Safety outcome Major + Clinically Relevant non Major Bleeding Event rate EDOXABAN 8.5 % WARFARIN 10.3 % P = for superiority HR= 0.81 (95% CI= ) NEJM 2013; 369:

26 Becattini C et al. Thromb Res 2012; 129:

27 DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Meccanismo d azione Inibitore diretto Inibitore diretto Inibitore diretto TROMBINA FXa FXa Biodisponibilità 6.5% 80% 50% Via di somministrazione Orale Orale Orale Pro-farmaco SI NO NO Interazioni alimentari NO NO NO Clearance renale 85% 66% (36% immodif.) 27% Emivita (T1/2) h h T max h 2-4 h 3 h Interazioni farmacologiche P-gp inhibitors P-gp inducers (Es: amiodarone) CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors Ansell J. Haematology 2010; 2010:

28 DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Meccanismo d azione Inibitore diretto Inibitore diretto Inibitore diretto TROMBINA FXa FXa Biodisponibilità 6.5% 80% 50% Via di somministrazione Orale Orale Orale Pro-farmaco SI NO NO Interazioni alimentari NO NO NO Clearance renale 85% 66% (36% immodif.) 27% Emivita (T1/2) h h T max h 2-4 h 3 h Interazioni farmacologiche P-gp inhibitors P-gp inducers (Es: amiodarone) CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors Ansell J. Haematology 2010; 2010:

29 Osservazione di 30 giorni TVP confermata senza EP sintomatica N 3449 R RIVAROXABAN RIVAROXABAN 15 mg bid 20 mg od gg 21 Periodo di trattamento predefinito ( mesi) EP confermata con o senza TVP sintomatica N 4832 Enoxaparina 1 mg/kg bid per almeno 5 gg + VKA (INR 2-3) EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363:

30 8282 patients HR=0.89 ; 95% CI p non inferiority < Primary efficacy outcome Event rate RIVAROXABAN 2.1 % Enox- WARFARIN 2.3 % Prins MH et al. Thrombosis Journal 2013; 11: 21-31

31 8282 patients HR=0.93 ; 95% CI p = 0.27 Major bleeding or CRNMB Event rate RIVAROXABAN 9.4 % Enox- WARFARIN 10 % Prins MH et al. Thrombosis Journal 2013; 11: 21-31

32 Fine Trattamento Follow-up di sicurezza a 30 gg N=5400 (randomizzati) Enoxaparina (1 mg/kg) BD SC* N=2704 Warfarin (INR 2-3) Soggetti con TVP /PE sintomatica confermata che necessita di trattamento per 6 mesi R N=2691 Apixaban BD Tempo D1 D7 6 Mo Stratificazione basata su TVP e EP; il target di randomizzazione era 2/3 TVP e 1/3 EP *Per almeno 5 gg e poi sospeso se l INR era 2.0 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369:

33 Percentuale di pazienti 100 Per i soggetti trattati con warfarin, TTR was 60.9% Enoxaparina/Warfarin (eventi: 71/2704) Apixaban (eventi: 59/2691) RR 0.84 ( ); p <0.001 per la non-inferiorità; RRR 16% Event rate APIXABAN 2.3 % Enox- WARFARIN 2.7 % Giorni al TEV/morteTEV-correlata Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369:

34 Percentuale di pazienti Enoxaparina/Warfarin (eventi: 49/2689) Apixaban (eventi: 15/2676) RR 0,31; 95% CI, 0,17 0,55 ; RRR 69% Event rate Giorni APIXABAN 0.6 % Enox- WARFARIN 1.8 % Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369:

35 Van Es N et al. Blood 2014; 124:

36 Van Es N et al. Blood 2014; 124:

37 Van Es N et al. Blood 2014; 124:

38 Kearon C et al CHEST 2016;149:315-52

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40 Heidbuchel H. Europace 2013; 15:

41 Heidbuchel H. Europace 2015; doi: /europace/euv309

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43 Fernandez CS et al. BMC cardiovascular Disordes 2015; 15:

44 Martin K et al. JTH 2016; 14:

45 Martin K et al. JTH 2016; 14:

46 Martin K et al. JTH 2016; 14:

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48 Andreotti F Eur Heart J 2015; 36:

49 Van ES et al. Blood 2014; 124:

50 Van ES et al. Blood 2014; 124: