Uso ragionato dei nuovi anticoagulanti orali

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1 Cuore e oltre Congresso Regionale e Nazionale Collegio Federativo di Cardiologia Milano 6 maggio 2014 Uso ragionato dei nuovi anticoagulanti orali Alessandro Squizzato Centro di Ricerca Malattie Tromboemboliche e Terapie Antitrombotiche Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università dell Insubria - Varese

2 Agenda Introduzione farmacologica Evidenze disponibili Considerazioni pratiche per FAnv

3 Agenda Introduzione farmacologica Evidenze disponibili Considerazioni pratiche per FAnv

4 Antagonisti della Vitamina K Warfarin, acenocumarolo Inibitori diretti della trombina Dabigatran Inibitori diretti del fattore Xa Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

5 Nuovi e Vecchi Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) X TF/VII IX Vecchi Antagonisti Vitamina K VIIIa IXa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Xa Va Warfarin Acenocumarolo II Dabigatran IIa Fibrinogeno Fibrina Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007

6 Farmaco -dinamica / -cinetica Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Target Time to C-max (hrs) IIa (thrombin) Xa Xa Xa Xa Half-Life h 9-13h 12-15h 8-10h 19-20h Renal Elimination Interactions 80% 33% 27% 50% 17% P-gp P-gp and CYP3A4 P-gp and CYP3A4 P-gp P-gp CYP = cytochrome P450

7 Agenda Introduzione farmacologica Evidenze disponibili Considerazioni pratiche per FAnv

8 Indicazioni approvate dei NAO (EMA ed AIFA) Prevenzione del TEV in chirurgia protesica ortopedica dabigatran, rivaroxaban, apixaban Trattamento di TVP ed EP acute e prevenzione secondaria rivaroxaban Prevenzione del cardioembolismo nella FA non valvolare dabigatran, rivaroxaban, apixaban Prevenzione aterotrombosi in SCA rivaroxaban

9 FA non valvolare Studi RCT, fase III, non-inferiorità versus warfarin apixaban edoxaban - ARISTOTLE - ENGAGE rivaroxaban - ROCKET - AF dabigatran Outcome primario: Sicurezza: - RE-LY Stroke (ischemico o emorragico) ed embolismo sistemico Emorragia maggiore

10 Evidenze - FA non valvolare RELY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF- TIMI 48 Drug Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dose (mg) 150, (15*) 5 (2.5*) 60*, 30* Freq BID QD BID QD N 18,113 14,266 18,206 21,105 Design PROBE 2x blind 2x blind 2x blind AF criteria AF 1 risk factor AF 2 risk factors AF 1 risk factor AF 2 risk factor % VKA naive 50% 38% 43% 41% *Dose adjusted in patients with drug clearance. PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation VKA = Vitamin K antagonist

11 Evidenze - FA non valvolare Ruff et al. Lancet 2014;383

12 Mortalità idiopatica 30-55% antagonisti vit. K > 65% Marietta et al. IEM 2007;2:38

13 FA NON valvolare

14 Agenda Introduzione farmacologica Evidenze disponibili Considerazioni pratiche per FAnv

15 Le domande aumentano

16 1. Chi (non) deve fare l anticoagulante? 2. Quale anticoagulante? 3. Quando lo devo rivedere? 4.

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19 1. CHI NON DEVE FARE l ANTICOAGULANTE? (i NAO non per tutti)

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21 C H CHA 2 DS 2 VASc (FA non valvolare) congestive HF / LV dysfunction hypertension A 2 age > 74 D S 2 V diabetes mellitus stroke vascular disease A age Sc sex category (female)

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23 CHA 2 DS 2 -VASc score Stroke rate (% year) 0 0 % % % % % % % % % % Lip et al, Chest 2010 Lip et al, Stroke 2010

24 HAS-BLED score Risk factor Points H Hypertension (uncontrolled) + 1 A Abnormal renal or liver function + 1 or 2 S Stroke + 1 B Bleeding history or predisposition (e.g. anemia) + 1 L Labile INRs (TTR < 60%) + 1 E Elderly (age > 65 y) + 1 HAS-BLED score Major bleeding rate % % % % % % D Drugs (concomitant aspirin, NSAID) or alcohol + 1 or 2 Pisters et al, Chest 2010 Apostolakis et al, JACC 2012

25 2. QUALE ANTICOAGULANTE? (i NAO ai più sani)

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27 Tutti: non-inferiority trial

28 Emorragie maggiori Ruff et al. Lancet 2014;383

29 TTR: time in the therapeutic range

30 VALUTAZIONE PRE-TERAPIA (chi non deve fare i NAO?)

31 PRE- 1. Valutazione clinica Compliance Farmaci Eventi avversi 2. Esami ematochimici Funzione renale Funzione epatica 3. Ecografia Eco cuore Eco venoso

32 Compliance

33 Compliance

34 Compliance

35 Farmaci

36 Farmaci

37 Eventi avversi

38 Insufficienza epatica Funzione epatica Rivaroxaban Child-Pugh B e C: controindicato Apixaban Child-Pugh C: controindicato Child-Pugh A e B: da usare con cautela (senza aggiustamento dose) Dabigatran Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza: controindicato AST/ALT > 2 x ULN sono stati esclusi nello studio ROCKET-AF, ARISTOTELE e RELY-AF

39 Funzione renale

40 Funzione renale Cockgroft Gault (140 età [anni]) x peso [kg] (x 0,85 se femmina) 72 x creatinina sierica [mg/dl]

41 3. Quando lo devo rivedere? (follow-up)

42 POST- 1. Valutazione clinica Compliance (educazione!!) Farmaci 2. Esami ematochimici 3. Prossimo controllo

43 Educazione

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45 SE 1. Insufficienza renale severa intercorrente 2. Emorragia 3. Intervento chirurgico

46 1. SE Febbre Infezione Vomito Diarrea Digiuno Rifiuto di alimentarsi Anoressia

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48 DON T FILL AND FORGET

49 4. to TEST or NOT to TEST?

50 Test semiquantitativi (urgenza) Dabigatran aptt Rivaroxaban PT ratio Apixaban PT/PT ratio

51 Dabigatran e aptt

52 Test quantitativi (non-urgenza) Dabigatran Tempo di trombina diluito Rivaroxaban attività anti-xa Apixaban attività anti-xa

53 Picco o valle? Al fine di identificare accumulo eccessivo di farmaco è consigliato determinare i livelli di valle

54 Dabigatran: concentrazioni plasmatiche Donne vs uomini: 30% in + Età > 75 vs < 65: 68% in + Peso <50 vs >50 Kg: 21% in + (53% se > 100 Kg) RELY Investigators. JACC 2014

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56 RE-LY Investigators. JACC 2014

57 I may not speak, but I have much to say The Angel Pietro