Trattamento: I nuovi Farmaci

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1 Up to date in flebologia La prevenzione e il trattamento della TVP Trattamento: I nuovi Farmaci Francesco Dentali Dipartimento di Medicina Interna Università dell Insubria

2 Nuovi Anticoagulanti Schirmer SH et al. JACC 2010; 56:

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4 Nuovi Anticoagulanti Drug Target Dosing Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Warfarin Factor Xa Factor Xa Factor IIa (thrombin) Vitamin K Fixed, once daily Fixed, twice daily Fixed, twice daily Variable, once daily Coag monitorin g Half life (h) Renal cleared (%) No 9 65 No No Yes 40 0 Interacts Potent CYP3A4 inhibitors* Potent CYP3A4 inhibitors* P-GP substrate Multiple drugs, dietary vitamin K *Includes ketoconazole, macrolides (eg, clarithromycin), and protease inhibitors (eg, atazanavir) Eikelboom, Circulation, 2007

5 Ambiti di utilizzo Prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica di elezione Prevenzione del tromboembolismo in FA Trattamento (prevenzione secondaria) del TEV Prevenzione del TEV in medicina e chirurgia SCA VPM Chirurgia ortopedica non di elezione Bridging

6 Ambiti di utilizzo Prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica di elezione Prevenzione del tromboembolismo in FA Trattamento (prevenzione secondaria) del TEV Prevenzione del TEV in medicina e chirurgia SCA VPM Chirurgia ortopedica non di elezione Bridging

7 Sviluppo Corrente (Trattamento Fase Acuta) Al momento sono stati pubblicati i dati di 5 studi randomizzati/controllati con 4 diversi farmaci Oltre pazienti sono stati inclusi in questi studi

8 Sviluppo Corrente (Trattamento a lungo termine) 4 studi randomizzati/controllati con 3 diversi farmaci Quasi 8000 pazienti inclusi

9 Terapia del TEV (Fase Acuta)

10 Razionale per il trattamento intensificato Cumulative failures Heparin + acenocoumarol Acenocoumarol alone Weeks Brandjes et al, NEJM 1992;327:1485

11 Razionale per il trattamento intensificato Evidenze di recidiva precoce TEV nello studio THRIVE con ximelagatran 1 Evidenze di recidiva precoce TEV nello studio van Gogh PE con idraparinux 2 Rischio cumulativo stimato (%) Ximelagatran 36 mg bid Enoxaparina 1 mg/kg bid 5-20 giorni/warfarin (INR 2,0-3,0) Incidenza cumulativa (%) Idraparinux 2,5 mg 1 volta alla settimana Enoxaparina 1 mg/kg bid 5-20 giorni/warfarin (INR 2,0-3,0) Tempo dopo la randomizzazione (giorni) Giorni Studi clinici 2 dimostrano un elevata percentuale di eventi di recidive concentrata nel PRIMO MESE. La separazione precoce delle curve indica che vi è la necessità di un trattamento anticoagulante intensificato nella fase acuta. 1. Fiessinger JN, et al. JAMA 2005;293:681-9; 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:

12 Single drug approach Eparina nella fase iniziale

13 RE-COVER Study Dabigatran versus Warfarin in the tratment of Acute VTE Randomized, double-blind, non inferiority trial Confirmed symptomatic proximal DVT R Warfarin placebo Dabigatran etexilate 150 bid N=1275 Warfarin placebo N= days follow-up or PE (~ 30%) 72 hours Warfarin Warfarin (INR ) Initial parenteral therapy Single dummy Double dummy Until INR 2 in 2 consecutive measurements 6 months or end of treatment Schulman S N Engl J Med 2009; 361: 2342

14 Efficacy outcome Recurrent venous thromboembolism Event rate DABIGATRAN 2.4 % WARFARIN 2.1 % p< for non inferiority Schulman S et al. NEJM 2009; 361:

15 RR 71% P < Event rate (any bleeding) WARFARIN 21.9 % DABIGATRAN 16.1 % P=0.38 Event rate ( major bleeding) WARFARIN 1.9 % DABIGATRAN 1.6 % Safety outcome Major bleeding / any bleeding Schulman S et al. NEJM 2009; 361:

16 Study design Randomized double blind study with clinical outcomes Edoxaban 60mg Confirmed acute symptomatic proximal deep vein thrombosis (DVT) of the leg and/or symptomatic pulmonary embolism (PE) R Sham INR INR Warfarin (INR ) Day 1-5 Day M 6 M 12 M Heparin based initial treatment placebo Warfarin placebo Edoxaban 12 months of treatment or shorter. Efficacy and safety data will need to be collected during the entire 12month study period.

17 End-Point Primario efficacia End-Point Primario Sicurezza

18 Efficacy outcomes Edoxaban (N=4118) Warfarin (N=4122) Hazard ratio (95% CI) P Value First recurrent VTE - no. (%) Overall study period 130 (3.2) 146 (3.5) 0.89 ( ) <0.001 Patients with index DVT* 83 (3.4) 81 (3.3) 1.02 ( ) Patients with index PE** 47 (2.8) 65 (3.9) 0.73 ( ) On-treatment period 66 (1.6) 80 (1.9) 0.82 ( ) <0.001 Subgroup severe PE (RV dysfunction ProBNP) n/n (%) 15/454 (3.3) 30/485 (6.2) 0.52 (0.28 to 0.98) * Denominator is number of patients with index DVT: 2468 and 2453 in edoxaban and warfarin group respectively ** Denominator is number of patients with index PE : 1650 and 1669 in edoxaban and warfarin group respectively

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20 Razionale per la scelta del dosaggio L efficacia nei bracci rivaroxaban bid e od e negli studi a dosi variabili è risultata simile a LMWH/VKA. 1,2 È stata osservata una maggiore regressione trombotica al giorno 21 senza recidiva sintomatica di TEV o decesso TEV correlato per i bracci bid a 3 settimane( ODIXa-DVT. 1) Livelli più elevati di concentrazione plasmatica minima raggiunti con i regimi bid potrebbero essere di beneficio nella fase di trattamento acuto. La sicurezza relativa, in termini di sanguinament era migliore per i regimi od rispetto a quelli bid. Per la fase III del programma EINSTEIN è stata selezionata la dose od più bassa studiata (20 mg), con una somministrazione iniziale di 3 settimane di rivaroxaban 15 mg bid. 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180-7; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112:

21 Studi EINSTEIN Rivaroxaban EINSTEIN DVT 1 and EINSTEIN PE 2* (studi di non-inferiorità) Periodo di trattamento di 3, 6 o 12 mesi DVT acuta sintomatica confermata, senza PE sintomatica PE acuta sintomatica confermata, con o senza DVT sintomatica N=3.449 R N=4.845 Rivaroxaban 15 mg bid Enoxaparin 1,0 mg/kg bid per almeno 5 giorni, seguito da VKA 48 ore, INR target 2,0 3,0 Giorno 1 Giorno 21 Rivaroxaban 20 mg od Osservazione di 30 giorni dopo la fine del trattamento

22 End-Point Primario efficacia Tasso cumulativo degli eventi (%) 4,0 3,0 2,0 1,0 0 Enoxaparin/VKA (N=1.718) Rivaroxaban (N=1.731) HR=0,68; p<0,001 (non-inferiorità) - RRR=32% Tempo al primo evento (giorni) End-point primario a 21 giorni, 1,2% rivaroxaban vs 1,7% terapia standard

23 Rivaroxaban (n=1,731) Enoxaparin/VKA (n=1,718) n (%) n (%) Prima recidiva sintomatica VTE 36 (2.1) 51 (3.0) Recidiva DVT 14 (0.8) 28 (1.6) Recidiva DVT + PE 1 (<0.1) 0 (0) PE non fatale 20 (1.2) 18 (1.0) PE fatale /morte inspiegabile in cui non si può escludere PE (0.2) 6 (0.3) Hazard ratio 2.00 Rivaroxaban superior p=0.076 for superiority (two-sided) Rivaroxaban non-inferior p<0.001 for non-inferiority (one-sided) Rivaroxaban inferior ITT population 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)

24 Principal safety outcome: time to first event. major or clinically relevant bleeding Cumulative event rate (%) Number of subjects at risk Enoxaparin/VKA (n=1,711) p = % No. of events Rivaroxaban (n/n) Rivaroxaban(n=1,718) Enox/VKA (n/n) 139/1, /1,711 ARD (95% CI) Time to event (days) Rivaroxaban 1,718 1,585 1,538 1,382 1,317 1, Enox/VKA 1,711 1,554 1,503 1,340 1,263 1, ( 5.21 to 1.34) HR (95% CI) 0.97 (0.76 to 1.22)

25 AMPLIFY study design Randomisation Treatment period: 6 months Acute DVT or PE n = ~4,800 R Apixaban 10 mg BID for 1 week Apixaban 5 mg BID Plus placebo for enoxaparin plus placebo for warfarin Day 1 Enoxaparin(1 mg/kg Q12h until INR 2, BID) plus warfain(inr , QD) plus placebo for apixaban DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; INR, international normalised ratio

26 End-Point Primario efficacia

27 End-Point Primario Sicurezza

28 Prevenzione secondaria (terapia a lungo termine)

29 Trattamento per l evento tromboembolico venoso iniziale 6 o 12 mesi di trattamento anticoagulante Continuare trattamento anticoagulante Il trattamento anticoagulante va interrotto o continuato? Interrompere il trattamento Monitoraggio di routine della coagulazione, con aggiustamento del dosaggio e rischio connesso di sanguinamento

30 DVT o PE sintomatiche confermate che completano 6 o 12 mesi di rivaroxaban o VKA N=1.197 R Giorno 1 Estensione dell EINSTEIN 1 (studio di superiorità) Periodo di trattamento di 6 o 12 mesi Rivaroxaban 20 mg od Placebo Osservazione di 30 giorni dopo la fine del trattamento

31 EINSTEIN EXT: outcome primario di efficacia Rivaroxaban (N=602) Placebo (N=594) n (%) n (%) VTE sintomatica recidiva* 8 (1,3) # 42 (7,1) DVT recidiva 5 (0,8) 31 (5,2) PE non fatale 2 (0,3) 13 (2,2) PE Fatale 0 (0) 1 (0,2) Morte inspiegabile (e non si può escludere la PE) 1 (0,2) 0 (0)

32 Risultati primari di efficacia tempo al primo evento Tasso cumulativo degli eventi (%) NNT: 15 Placebo (N=594) HR=0,18; p<0,001 - RRR=82% Rivaroxaban (N=602) Tempo all evento (giorni)

33 EINSTEIN EXT: sanguinamento maggiore Riva (N=598) Placebo (N=590) Sanguinamento maggiore 4 (0,7) * N (%) n (%) 0 (0) Sanguinamenti fatali 0 (0) 0 (0) In organo critico 0 (0) 0 (0) Associato ad una diminuzione dell emoglobina 2 g/dl e/o trasfusione di 2 unità 4 (0,7) 0 (0) Gastrointestinale 3 (0,5) 0 (0) Menorraggia 1 (0,2) 0 (0) Number Needed to Harm (NNH): 139

34 Amplify Extension Efficacia

35 Amplify Extension Sicurezza

36 Conclusioni I nuovi anticoagulanti appaiono efficaci e sicuri nel trattamento del tromboembolismo venoso in acuto e a lungo termine Sembrano avere una buona tollerabilità e maneggevolezza Alcuni aspetti rimangono da chiarire ( antidoti disponibili, gestione nelle complicanze, monitoraggio )